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　　肝豆状核变性(WD)是常染色体遗传的铜代谢障碍疾病，人群中携带者频率约为0.011，基因频率为0.0056，发病率约3/10万人口。属少数几种可以治疗的神经遗传病之一，早期(尤其是症状前)诊断和及时、有效的治疗常可获得与健康人一样的生活和寿命。由于系铜在患者组织内异常沉积所致病，因此临床上寻找高效、低毒的金属中毒解毒药进行有效的驱铜治疗对本病患者的预后有着重要的临床意义。

　　1. 病因与发病机理

　　WD发病机理尚未完全阐明，本病是由于体内大量铜离子异常沉积引起肝、脑、肾等脏器损害所致，其发生主要与铜蓝蛋白合成障碍、胆道铜排泄障碍、基因突变有关。

　　近年发现，WD基因与酯酶D紧紧连锁在13号染色体长臂远端(13q14.3)。自1993年底WD基因同时被3个实验室克隆，编码一种P型铜转运ATP酶(ATP7B)，故又称ATP7B基因，它含有22个外显子，迄今，在其第2、5、7、8、10、12及14～20号外显子上共发现186种突变存在，其中错义或无义突变119种类型，10种剪接位点突变，3种调节基因突变，40种小缺失，10种小插入，1种缺失和插入同时存在及3种大片段缺失。我所(1997)收集141例WD患者的DNA样品，应用PCR-SSCP及测序技术，对ATP7B基因第7、9、14外显子进行检测，突变率分别为1.4%(4/282)、2.1%(6/282)、及14.9%(42/282)；并首次发现中国人WD患者一个新的基因致病突变类型，即4例WD的PCR-SSCP电泳存在相同的异常迁移，DNA测序均显示第662密码子(TTC)碱基发生C→G颠换，导致其编码的丝氨酸(Ser)变为半胱氨酸(Cys)。我所(1998)对另122例WD应用PCR-SSCP技术对ATP7B基因第18外显子突变频率检测，发现37例(30.3%)患者有PCR-SSCP异常迁移。提示中国人WD患者ATP7B基因第18、14外显子可能为突变高发区。

　　2. 治疗进展

　　1951年Cumings及Denny-Brown先后创用二巯基丙醇(BAL)促进WD患者尿排铜增加，获得临床症状改善。杨任民等（1987）曾报道63例WD疗前尿铜（6.8±4.0）mmol/24h，疗后（10.1±1.2）mmol/24h。近年多数报道均表明，BAL尿排铜量较低，临床疗效较差及副反应较多（臀部注射点硬结或脓肿、过敏反应等），已趋淘汰。1956年，Walshe率先用青霉胺(PCA)治疗2例WD，并于1960年将PCA治疗WD患者的疗效作了详细的观察和总结。迄今，PCA仍为国内外治疗WD的首选药物。杨任民等（1987）治疗62例WD，疗前尿铜（6.9±4.0）mmol/24h，疗后为（24.4±3.4）mmol/24h，尽管青霉胺具有尿排铜量较高的优点，但PCA副反应较多，不少病人由于副反应而被迫停药。正如Walshe(1982)所言，WD的治疗必须期待有新的驱铜药以补充青霉胺的不足。因此，国内外自上世纪八十年代起，国内外先后采用下列方法综合治疗WD。

　　2.1 二巯基丁二酸钠(Na-DMS)及二巯基丁二酸(DMSA)

　　Na-DMS是1954年中国医学科学院上海药物研究所为治疗锑剂中毒而筛选出来的一种金属解毒药供静脉使用，并于近年制成DMSA口服胶囊。

　　2.1.1 理化性状与体内过程：白色粉末，具硫臭味；水溶液呈微红色，溶液性质不稳定，久置毒性增大，必须新鲜配制使用。静脉注射Na-DMS 1g后4h，80%排泄，故重复注射体内无蓄积。进入体内后，Na-DMS含有二个-SH可与体内金属离子络合，生成离解度低、毒性低的硫醇化合物，从肾脏排出，以解除金属离子对组织的损害。

　　2.1.2 尿排铜及临床疗效：杨任民等(1987)用Na-DMS 1g静注每日二次，4周为一疗程，治疗65例WD，尿排铜疗前(6.7±0.4) mmol/24h，疗后(14.4±1.4) mmol/24h，疗后较疗前显著增高；52例(80%)临床症状改善。张颍冬等（1990）用DMSA治疗25例WD患者，1g～2g Bid口服，6周为一疗程，尿排铜从疗前平均（5.2±1.6）mmol/24h增至（12.2±6.1）mmol/24h；18例(72%)临床症状改善。由于DMSA的临床应用可以明显缓解患者的病情，我们认为对WD服用青霉胺严重过敏或其他严重副反应者可以用DMSA长期替代治疗。

　　2.2 二巯丙磺酸钠(DMPS)

　　DMPS是BAL的钠盐，它由前苏联Летрунвкин(1951)合成。

　　2.2.1 理化性状：白色结晶状粉末，易溶于水，呈无色透明溶液，性质稳定，毒性低于BAL。DMPS肌内注射后30分钟血浓度达高峰，5～6h下降至2.4%，24h完全消失，重复给药无蓄积作用。DMPS进入体内后，其具有的两个-SH能将酶系统已结合的金属离子夺出，络合后自肾脏排出，以解除金属离子对细胞酶系统的抑制作用。

　　2.2.2 尿排铜及临床疗效：Konovalov(1957)首先报道应用DMPS治疗WD患者，疗效不明显。国内赵葆询(1964)以DMPS治疗5例WD患者，其使用DMPS 0.125g，肌内注射，每日2次，共注射10～50d不等，临床改善3例，2例无效。韩咏竹等(1998)应用DMPS治疗50例WD患者，采用5mg/kg，加入10%葡萄糖液（20～40）ml稀释后缓慢静脉推注，每疗程6日，第一日q6h，第二日q8h，第3～6日bid，尿排铜从疗前平均（4.9±2.8）mmol/24h增至（41.9±2.3）mmol/24h 。胡纪源等（2004）采用DMPS治疗299例WD患者， DMPS 1g溶于5%葡萄糖溶液500ml中缓慢静滴，每日一次，连用6d为一疗程，治疗4个疗程，尿排铜从疗前平均（4.9±1.7）mmol/24h增至（48.7±20.6）mmol/24h，较疗前增加约10倍，且绝大部分患者（78.9％）临床症状得到改善。

　　2.3 硫酸锌和葡萄糖酸锌

　　Schouwink(1961)首先给2例口服青霉胺的WD患者加服硫酸锌，认为可增强前者疗效。Hoogenraad(1978～1984)对2例接受硫酸锌治疗的WD患者长期观察，疗效较显著。

　　杨任民等(1986)对60例WD患者口服10%硫酸锌10ml，每日3次，3周为一疗程，48例(80%)症状改善；其中50例，观察治疗前后尿排铜，从疗前平均（5.6±0.4）mmol/24h增至（8.1±0.9）mmol/24h。

　　杨任民等(1989)对31例WD患者口服葡萄糖酸锌观察4周，A组20例口服1.6g/d，B组11例口服0.8g/d，结果为：A组尿排铜从疗前平均（4.2±1.5）mmol/24h增至（6.0±0.4）mmol/24h，较疗前显著增高，而B组尿排铜略增高，统计学无显著性。临床症状，A组14例(70%)改善，B组8例(66%)改善。

　　锌盐制剂口服消化道不良反应发生率较高，最常见的反应有上腹部隐痛、恶心呕吐、食欲减退及口唇发麻等，也有引起消化道出血的个案报道。

　　2.4 三乙烯-羟化四甲胺(TETA)