基因家族与马凡综合症在1986年发现的一种称为FihriUirt(原纤维蛋白)，长约250kDa的糖蛋白，广泛分布于弹性与非弹性组织中，它是细胞外基质中大量存在的微纤维的重要成分?1 1990年，通过使用原纤维蛋白的单克隆抗体进行免疫组织化学试验。结果表明大部分马凡综合症病人的细胞外基质微纤维异常。1991年，又发现17BN1突变能引起马凡综合症，在所有检测的家系中，基因内和相邻两端标记的等位基因与典型的马凡综合症表形共分离。

　　定位在l5号染色体，是一个巨大的复合的多区域结构，编码多个重复性的EGF，TGF样区域及杂合区域。其编码的原纤维蛋白也由相应的由三个部分重复出现而组成：(A)47个表皮生长因子(EC；F)样区域，其中43个有钙结合特性；其具有6半胱胺酸的保守位点和其他高度保守一致位点，对维持二硫桥形成片层折叠具有重要意义；这些区域因与有同源性而得名。(B)7个8半胱胺酸区域，因与B12转移因子结合蛋白(TGF2B1bp)相似也称为TGF2B1bp样区域。(C)两个杂合区域，与EcF及TGF2B1bp都有部分同源性 。

　　至今，发现的17BN1突变达到601，遍布搀个基因，无明显的突变热点。仅接近12％的突变是重复出现的。FBN1突变有两种类型：第一种类型(38．6％的突变)倾向于引起fibfiUin一1分子缩短的突变，包括无意义的突变，链接错误，插入，复制及结构内或者结构外的染色体缺失。最显著的事件是早期终止密码突变，将引起严重的骨骼疾患和关节松弛，很少出现眼部的病变。第二种类型(60．3％的突变)包括无意义的突变，大部分位于cb—EGF样区域，他们可以被细分为：(a)突变生成或者代替的半胱氨酸，影响二硫键的结合。正常的cb—ECF横序需要三个二硫键来维持。(b)突变涉及钙结合的氨基酸，将引起区域间的链接及结构的完整。其他突变将引起受影响区域的构象。区域问的折叠及其他的功能，如蛋白间的反应。

　　所发现的FBN1变异的众多不同性不能解释马凡综合症家族问和家族内的不同表现型。实际上，几个已经报道的相同的基因变异可以引起不同的马凡综合症表现型，例如与新生儿马凡综合症或典型马凡综合症的变异基因C1055W[ 。目前，对一个给定的变异推测引起的表现型还不可能。本病表现型复杂，变化范围很大，既使同一家族的同一等位基因的突变也会出现不同严重程度的表型，这给建立表现型与基因型之间的关系造成困难。这提示马凡氏综合征的发生除了基因突变的基础外，其他因素如环境因素等有可能影响表现型。微纤维里其他组分的蛋白多态性可能会改变微纤维的结构或稳定性，从而影响同一基因突变下的表型差异。另外，单纯的正常原纤蛋白相对量减少可能只引起鞍温和的表型，原纤维的聚合异常会干扰微纤维的结构而造成严重的表现型c 。

　　基因家族与马凡综合症—B家族细胞因子介导的信息传递控制着多种细胞程序，包括：繁殖、分化和凋亡。进入细胞的信息被1型受体和2型受体介导，包括1型TGF一8受体和2型TGF一口受体。TGF—B首先结合2型受体，然后再结合型受体形成一个配位受体复合体，它包括一个TGF一日聚体和四个受体分子。一个马凡综合症样表型的家族在排除了与和FBN2有关后，确定与染色体3p24．2一有关。这个综合症被称为马凡综合症2型，它们和典型马凡综合症的心血管和骨骼表现相似 。

　　2004年，一个表现有矮身材，脑脊膜腔膨胀，及与马凡综合症相似的骨骼和心血管表现的男孩，确定编码TGFBR一2的基因染色体断裂。接下来叉发现4个马凡综合症样表型的家族排除了FBN1的变异，所有这些变异都是位于TGFBR一2的丝氨酸一苏氪酸激酶区域。

　　2005年，TGFBR1或TGFBR2变异引起的～ 种新型综合症(Loeys—，LDAS)被报道。IX)AS主要表现为面部器官距离过远，悬壅垂裂，腭裂，广泛全身动脉迂曲，升主动脉瘤及夹层。除了一个剪接受体位变异外，总共有5个变异被确定。所有变异都位于激酶区域完整无缺的氨基酸上，与马凡综合症2型的变异点很相似。在l0个患有LDAs的家族中，个家族发现TGFBB2变异，其余4个家族发现TGFBR1变异 。

　　Fibrillin一1与无活性TGF—B结合蛋白la．Tent TGF一[beta]binding proteins(LTBPs)具有高度同源性。LTBPs结合在微小的无活性—B复合物上，且把它固定在细胞外基质中 。低 1形老鼠表现出肺组织TGF—口信息介导增加。这转表现型可以被TGF—中和抗体治疗而缓解。Fibrillin一1缺乏可以损伤无活性的TGF—B在细胞外基质中的固定，从而激活TGF一 。这些发现表明了—B介导的信息传递异常是马凡综合症的发病基础，特别是一 病变器官。目前，马凡综合症大部分的临床表现都可以用变异引起弹性纤维的机械结构不完整来解释。然而，是否这个简单的理论就可以说明所有一切马凡样综合症的表现仍然不能确定。TGFB1是编码TGF—B介导信息传递的重要成分，其中特殊区域的种系变异可以引起卡一恩二氏病：进行性骨干发育不良(ca．—Engelmann di8ease)LISJ。卡一恩二氏病：进行性骨干发育不良的患者通常表现马凡综合症样的体型，却无结缔组织的不完整。表明TGF—B在软骨形成中起着重要作用，且与长骨的骨化作用有关。这些证据也支持了TGF—B信息传递介导异常可能是引起马凡综合症骨骼异常的原因。

　　尽管体外实验表明TGFBR的变异导致功能散失，老鼠模型和LDAS患者却显示受检器官TGF—B信息传递的增加。马凡综合症2型患者的升主动脉的不连续的弹性薄片和黏液样变性已经阐述。LDAS患者的弹性纤维网状结构的重组和胶原沉积也被重视。

　　然而，马凡综合症，马凡综合症2型，患者的主动脉的组织学发现相似 J。很明显，表明他们有共同的发病机制。我们提出由TGF—B信息传递的异常干扰和／或重塑细胞外基质稳态是马凡综合症，马凡综合症型和LDAs的核心发病机制。异常的信息传导可能导致明显不同的临床表现，在成人中表现的更明显。甚至FBN1变异可以导致一日信息传递的异常，引起由于弹性纤维的异常而致的结缔组织的脆弱和机械结构的不完整性。TGF—B是一个著名的参与细胞外基质结构形成和内环境稳定的生长因子 。

　　缺乏胁ulin 5(一种微原纤维的组成部分)的老鼠，表现出异常的弹力纤维的形成和主动脉迂曲。在心脏的形成过程中，—口信息传递与心内膜垫形成有关，还可能与LDAs患者房间隔缺损，动脉导管未闭有关。因此，TGF一口信息传递在发育阶段可能导致先天异常。

　　展望

　　2004年马凡综合症2型的TGFBR2变异的确定为TGF—B信息传递异常在马凡综合症发病机制中的作用提供了直接的证据。2004年和2005年TGFBRl和TGF1BI{2异常可以导致一种与主动脉瘤和先天异常的新型综合症。这些结论确定了一组新型的马凡综合症相关结缔组织疾病：TGF一口信息传递疾病。与我们现在所知道的马凡综合症及FBN1变异相反，更多的研究必须鉴别TGFBR2和变异来确定相关的临床表现。连同肌f疾病分类法，这将导致新的一种疾病分类，为一大类马凡综合症样疾病提供有效的诊断手段。最终，需要更多的研究来详尽阐明细胞外基质TGF一0的信息传递功能，从而可以研制薪型的药物来预防马凡综合症引起的致命的主动脉并发症。通过新型药物对患者异常的TGF一口信息传递的适当控制，患者的健康心血管状态可以维持或者致命事件可以延迟。

（责任编辑：颜子力）