肝炎病毒相关风湿病的诊断与治疗

　　第一章肝炎病毒相关风湿病是怎么引起的？

　　疾病名：

　　肝炎病毒相关风湿病

　　肝炎病毒相关风湿病是指由肝炎病毒引起的慢性活动性肝炎，也称慢性进行性肝炎。它是一种由免疫机制引起的、以肝脏损害为主的全身炎症性疾病。其特征为：具有肝病的典型组织学改变；除肝脏病变外，尚有多系统损害特征；具有多种免疫学异常。在目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚六型肝炎病毒感染中，前五型均可伴有慢性肝外组织器官损害，但以乙型（HBV）最为突出，丙型（HCV）、丁型（HDV）、甲型（HAV）及戊型（HEV）依次次之。庚型肝炎病毒目前我国尚未分离成功，也无病例报道。Saint等（1953）首次发现一种预后不良的进行性炎症性疾病，以传染性肝炎为早期表现，并将其命名为慢性活动性肝炎。Joske（1955）强调病毒性肝炎进行发展与狼疮细胞现象有关，从而提出应以“狼疮样肝炎”命名这种慢性进行性肝病，但目前已完全肯定此种肝病与系统性红斑狼疮肝病截然不同。Saint等（1953）首次发现一种预后不良的进行性炎症性疾病，以传染性肝炎为早期表现，并将其命名为慢性活动性肝炎。Joske（1955）强调病毒性肝炎进行发展与狼疮细胞现象有关，从而提出应以“狼疮样肝炎”命名这种慢性进行性肝病，但目前已完全肯定此种肝病与系统性红斑狼疮肝病截然不同。

　　病因：

　　（一）发病原因

　　1、甲型肝炎病毒（HAV）为核糖核酸病毒（RNA），许多特征与肠道微核糖核酸病毒相似，属于微核糖核酸病毒科，肠型病毒属T2型，病毒直径27—32nm，呈对称20面体。电镜下可见空心和实心两种颗粒，前者无核酸，染色可通透，后者含核酸，染色不通透，两者在免疫学上无区别。用福尔马林、氯、紫外线，加热98摄氏度一分钟可使之灭活。

　　2、乙型肝炎病毒（HBV）为一种脱氧核糖核酸（DNA）病毒。电镜观察有球状颗粒（直径22nm）、柱状或管状颗粒（直径22nm，长约230nm）及Dane颗粒（直径42—45nm），它由外壳及内核组成一个完整的乙肝病毒。病毒颗粒可分半满型、部分半满型及中空型，后两型属缺陷变种。该病种具有三种抗原抗体系统，即乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎表面抗体（Anti-HBS）、乙型肝炎E抗原（HBeAg）、乙型肝炎E抗体（Anti-HBE）、乙型肝炎核心抗原（HBcAg）、乙型肝炎核心抗体（Anti-HBC）。完整的HBV-DNA基因组是由3200—3300个含氮碱基对组成的，呈环状，部分双链小分子DNA含有一条长链（负链）和一条短链（正链）。完整的长链除固定点有缺口外，其长度恒定，而不完整的短链长度不恒定。负链的核苷酸序列有4个开放的编码区，分别命名为S、C、P、X区，各带一个启动密码子和一个终止密码子，各区均有不同特性。

　　3、丙型肝炎病毒（HCV）属黄病毒类，直径50—60nm，外壳含脂类，对氯仿敏感，分子量为13724—13733D。

　　4、丁型肝炎病毒（HDV）为一直径35—37nm的缺陷性病毒。外部被具有HBsAg的外壳所包裹，内部含有丁型肝炎抗原（HDAg）和HDV-RNA。HDV-RNA的正负两条核苷酸链均带有遗传信息，可各自表达。位于基因组互补股的开读框架5（ORF5）能编码一个由215个氨基酸组成的多肽即HDAg。HDAg是一种核蛋白，能耐热和酸，但易被蛋白酶和碱灭活。HDV的装配必须依赖于HBsAg的合成，它的复制与表达也必须有HBV的存在，因此HDV与HBV是同时混合感染，故易导致HBV感染的慢性化，但HDV对HBV感染的慢性协同作用尚不清楚，目前证实单纯HDV很少单独致病。

　　5、戊型肝炎病毒（HEV）为环状病毒科的一个新属，为圆环状颗粒（直径为30—32nm），无外壳，有圆形突起和缺口，病毒基因组为8.51KD正链单双RNA病毒，约有7600个核苷酸。用分子克隆技术证实来自世界不同地区的HEV为单一型毒株。基因组合有3个部分重叠的开读框架（ORF），分别为ORF1编码非结构蛋白；ORF2编码蛋白有7个抗原决定簇；ORF3编码蛋白的碱基氨基酸含量很高，可能合成核壳蛋白。

　　（二）发病机制

　　目前认为肝炎病毒尤其是乙型肝炎病毒感染后，其肝细胞损害和肝外病变是机体对病毒的免疫反应造成的。免疫反应包括抗病毒免疫和对肝细胞的自身免疫。前者是指对病毒抗原的细胞免疫和体液免疫，后者是因T细胞和B细胞间功能协调紊乱而产生的针对自身靶抗原的免疫反应。

　　1、细胞免疫缺损细胞免疫缺损是病毒抗原持续存在，并在宿主细胞内反复复制和繁殖，导致慢性病毒感染的因素。临床实践已证实，杀伤性T细胞与已受乙型肝炎病毒感染的肝细胞表面HBsAg的免疫反应，不但可破坏肝细胞，而且能激发自身免疫反应，使慢性活动性肝炎病人的肝细胞反复破坏。目前大多数学者认为，慢性活动性肝炎的肝细胞损伤与淋巴细胞毒作用有密切关系，它是由于致敏淋巴细胞对肝细胞表面的HBsAg或肝特异脂蛋白（LSP）的免疫反应所造成的，这种免疫病理反应也可能是针对正常肝细胞膜抗原，而不是针对乙型肝炎病毒感染的肝细胞。部分HBsAg阴性病人细胞毒反应阳性、T细胞亚群不平衡和抑制性T细胞功能下降，是HBsAg阴性自身免疫性慢性活动性肝炎形成的主要原因。

　　2、体液免疫因素Alberti1977年发现时只有1/3HBsAg阳性的病人，T细胞对包裹有HBsAg的靶细胞有细胞毒作用，而且细胞毒指数明显低于急性肝炎，这说明慢性活动性肝炎的发病机制并不是以一种细胞免疫所能解释的，它还涉及到体液免疫和其他因素。体液免疫的致病作用主要是与乙型肝炎病毒相关的几种抗原-抗体复合物，即与HBsAg-抗HBS、HBeAg-抗HBE及HBcAg-抗HBC三大抗原-抗体系统有关，还与其他自身抗原-抗体免疫复合物的炎症反应有关。

　　乙型肝炎病毒感染后体内形成的免疫复合物，就其存在部位的不同，可分为细胞内和细胞外两种。前者抗原多数为该种病毒及其相关抗原，大多存在于血循环中（即CIC），后者抗原多为HBsAg、HBcAg或LSP，位于细胞膜表面，也可位于细胞质内和细胞核内。各种性质的CIC形成后，其命运主要取决于复合物的大小。大颗粒的CIC不论结合补体与否，最终均被肝脏库普弗细胞所吞噬，但小颗粒CIC不易被吞噬清除，其中19SCIC还可穿过通透性增加的血管内膜沉积到血管基膜上，通过补体介导而损伤组织。肝细胞内的HBsAg、HBcAg和细胞膜LSP等复合物，不仅可通过结合补体溶解细胞，而且可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用而导致肝细胞损害。现把慢性活动性肝炎出现的各种免疫复合物引起组织损伤的机制列表简要总结如下：

　　3、免疫调节和遗传因素Eddleston的免疫调节学说日益受到重视。该学说强调T细胞和B细胞的协调作用，把细胞免疫、体液免疫及对病毒抗原和自身免疫抗原的免疫反应有机地统一起来，其中T细胞和B细胞数量以及其间功能协调紊乱，是产生自身免疫反应的重要基础。此外，宿主血清中尚有E-玫瑰花抑制因子（RIF）、肝浸出液（LEX）和低密度脂蛋白等具有分子免疫调节作用的物质。RIF是由肝细胞合成释放的，在免疫调节系统中起反馈调节作用，它的存在与肝炎慢性化密切相关。LEX由肝细胞损伤后释出，能够抑制淋巴细胞对PHA和同种基因细胞的刺激反应及DNA的合成，因此认为LEX有抑制宿主效应淋巴细胞的细胞毒作用。低密度脂蛋白的存在也影响慢性活动肝炎的发生，这是因为它可影响抑制性T细胞功能，抑制性T细胞（Ts细胞）对它的敏感性要比TH细胞高9倍。这些分子调节因素必须通过细胞免疫调节而发挥作用。因此，细胞免疫调节所起的作用更为重要。宿主体内有抑制性巨噬细胞、抑制性B细胞及抑制性T细胞，它们不仅能与分子免疫调节间相互制约，并且可通过抑制细胞本身所分泌的抑制因子而扩大免疫调节效应。因此，在肝细胞损伤过程中，两者可相互影响。抑制性T细胞功能低下除了与病毒抗原持续存在和免疫失调有关外，还与遗传因素有关。在遗传免疫研究过程中发现，T细胞上有一种结构，不受控于Ig基因，而受控于人类第6号染色体上的HLA-D位点。这可能与T细胞上有特异性抗原受体有关。现已发现多种自身免疫病与HLA上的等位基因有关，慢性活动性肝炎中HLA-AT和B8的发生率明显增高。现已证实，不论HBsAg阴性还是阳性的慢性活动性肝炎，其HLA-B8的频率均很高，尤其是HBsAg阴性的慢性活动性肝炎，HLA-B8频率更高。器官特异性自身免疫病都属B8关联病。近年来，国外陆续报道，在白种人中发现慢性活动性肝炎与HLA相关的抗原有A1，B8、DW3和DRW3等；日本人则以A1、B13、BW22及单倍型A9、BW35等与慢性活动性肝炎相关。上述结果表明，不同人种与慢性活动性肝炎相关的HLA-A、B抗原不尽相同，这说明HLA-A、B抗原本身不完全是造成慢性活动性肝炎的直接原因。

　　总之，造成慢性活动性肝炎组织损害等一系列免疫病理反应的过程可能是：T、B细胞功能紊乱。效应细胞的细胞毒作用。乙型肝炎病毒免疫复合物引起的损伤。自身抗原的存在，其中LSP是主要的靶抗原。分子和细胞免疫调节系统的参与。在不同程度上与某些HLA抗原遗传基因相关。

　　4、药物性慢性活动性肝炎可能与药物过敏或中毒有关。国外报道用酚酞类导泻药物能引起本病；停药后则好转，再用药又复发。另外也有人报道异烟肼、甲基多巴等可致本病。但在我国由药物引起本病者很少见。

　　5、病理

　　（1）肝组织改变：以小叶周围变化为主，具有门脉周围性肝炎的特征。

　　活动期：肝细胞有明显变性、肿胀、蚕噬状坏死，呈小片状分布，亦称“碎片状坏死”，严重时可出现亚大块坏死，并伴有明显“淤胆”。小叶周围残存的肝细胞常呈腺样排列，被纤细的纤维所隔离或包绕，使肝小叶结构破坏，网状纤维支架塌陷。汇管区有炎症细胞浸润，常伴有小胆管增生和纤维组织增生，有黄疸者常伴有明显“淤胆”。汇管区炎症逐渐扩大，最后肝小叶的限板也遭到破坏。

　　静止期：肝细胞变性、坏死减轻，但限板破坏仍存在，肝细胞再生明显，有假小叶形成。汇管区及坏死灶内网状纤维及胶原纤维增多，并向肝实质内发展，形成桥形或星形纤维化。汇管区内有炎症细胞浸润，小胆管增生仍明显，并有成堆分布的多核巨细胞，呈肉芽肿样改变，故部分病例最后可演变成肝硬化。

　　（2）肝外组织改变：本病除肝组织改变外，还可侵犯机体多个器官系统。

　　肾脏：本病病人的肾脏可呈肾小球肾炎改变，尤以膜性肾小球肾炎为多见。

　　血管：近年来已肯定HBsAg阳性的慢性活动性肝炎可伴有结节性多动脉炎，病理检查可见小动脉壁上类纤维蛋白坏死及血管周围炎。免疫荧光检查可见血管壁上有不同程度的HBsAg、IgM、IgG及C3沉积，因而提出免疫复合物可能是血管损伤的原因。

　　关节和皮肤：部分病人可发生关节炎，其中有些病人血清中可出现冷沉淀物，含有C3—C5、IgG、IgM免疫复合物。有的病人可出现关节滑膜炎，但炎性细胞很少。电镜检查发现滑膜细胞内有4×10-9mm—6×10-9mm的颗粒。皮损的病理改变为非特异性炎症，这也是由免疫复合物所造成的。

　　淋巴结及脾脏：在显微镜下可以见到淋巴结和脾生发中心活跃，脾小动脉壁发生透明变性，免疫荧光证明上述组织中有HBsAg沉积，还伴有IgG、IgM，偶有病毒、免疫球蛋白、补体形成的免疫复合物。