JAMA子刊：帕金森病的致病基因有哪些？

帕金森病（PD）是世界上第二大神经退行性疾病，其特征是运动迟缓、肢体僵硬和震颤。PD患者还可能有认知和行为问题，例如痴呆症在病情严重的患者中相当常见，超过三分之一的病例也会发生重性抑郁障碍和焦虑症。其它可能伴随的症状包括知觉、睡眠、情绪问题。

全基因组关联研究（GWAS）发现了40多个与帕金森病风险显著相关的基因。然而，这些研究仅限于将帕金森病风险缩小到包含几个候选基因的基因组区域。每个基因背后的因果基因，以及它们赋予帕金森病风险的机制，通常仍然不清楚。

上述这些问题可以通过用数量性状基因座(QTL)数据集来解决，后者描述了个体基因型与基因表达、剪接或甲基化的关联。有不少研究已经表明，GWAS风险变异可能与基因表达或剪接有关。加上生物信息学工具的进步，结合QTL能让我们对GWAS筛查出的基因进行更彻底的研究。

为此，来自英国伦敦大学学院的专家团队使用帕金森病相关GWAS及其它数据集，对所有已知的帕金森病风险位点进行了系统的回顾，以揭示GWAS风险变异与PD风险相关的基因和机制。结果发表在最新的JAMA Neurology杂志上。

该遗传关联研究使用生物信息学工具Coloc和全转录组关联研究(TWAS)将2017年发表的PD病例对照GWAS数据、基因表达数据(来自Braineac、基因型-组织表达[GTEx]和CommonMind)和甲基化数据(来自英国PD脑样本)相结合，以揭示与帕金森病GWAS信号相关的假定基因表达和剪接机制。

使用细胞类型特异性、加权基因共表达网络和加权蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络进一步对候选基因进行具象化。主要观察结果是根据先验假设，一些PD潜在基因表达位点，后者会通过改变表达、剪接或甲基化来改变帕金森病的风险。

基因水平表达分析显示GTEx和Braineac表达数据集中的5个基因(WDR6、CD38、GPNMB、RAB29和MEM163)在Coloc和TWAS中得到验证。另外6个基因(ZRANB3、PCGF3、NEK1、NUPL2、GALC和TSB)则显示了疾病相关剪接效应的证据。

细胞类型特异性分析显示，与神经元相比，神经胶质（如小胶质细胞、少突胶质细胞等）的基因表达总体上更普遍。在GTEx数据集上进行的加权基因共表达显示，NUPL2是3个模块中的关键基因，涉及与蛋白质泛素化相关的分解代谢过程和伏隔核、尾状核和壳核中泛素依赖性蛋白质分解代谢过程。

此外，额叶中的TMEM163和尾状核中的ZRANB3都是不同脑域的关键基因，分别参与各自细胞信号通讯调节。PPI和随机网络模拟结果表明，候选基因与已知的PD孟德尔效应作用十分显著。

综上，该研究结果表明，上述候选基因和相关通路与PD发病密切相关。

参考文献：

Identification of Candidate Parkinson Disease Genes by Integrating Genome-Wide Association Study， Expression， and Epigenetic Data Sets. JAMA Neurol (2021). doi：10.1001/jamaneurol.2020.5257