JBC：关键蛋白可预防阿尔兹海默症

UT西南研究人员领导的一项新研究表明，一种蛋白质在结块时会在神经和心脏中造成严重破坏，可以防止与阿尔茨海默氏病相关的有毒蛋白质块的形成。该发现最近发表在《Journal of Biological Chemistry》杂志上，可能会导致这种脑部动乱的疾病得到新的治疗。

长期以来，研究人员已经知道，称为淀粉样蛋白β的蛋白质的粘斑是阿尔茨海默氏症的标志，对脑细胞有毒性。早在1990年代中期，在这些菌斑中也发现了其他蛋白质。

其中之一就是一种称为运甲状腺素蛋白（TTR）的蛋白质，似乎起着保护作用。当对患有阿尔茨海默氏症模型的小鼠进行基因改造以产生更多的TTR时，它们发展成类似阿尔茨海默氏病的速度较慢。同样，当他们降低TTR时，他们会更快地发展出相关症状。

Saelices补充说，在健康的人和动物中，TTR有助于将甲状腺激素和维生素A衍生物视黄醇转运到体内所需的位置。为了完成这项工作，TTR形成了四聚体-一种类似于三叶草的形状，具有四个相同的小叶。但是，当它们分离成称为单体的分子时，这些单独的片段就可以像淀粉样蛋白β一样起作用，形成粘稠的原纤维，这些纤维结合在一起，形成心脏和神经中的有毒团块，引起罕见的淀粉样变性病。在这种情况下，淀粉样蛋白会在器官中积累并干扰其功能。

Saelices想知道，TTR在预防和引起淀粉样蛋白相关疾病中的不同作用之间是否存在联系。 为了探讨这个问题，她和她的同事开发了九种不同的TTR变体，它们具有不同的倾向，可以分离成聚集的单体，形成粘性原纤维。一些在几个小时内迅速完成了此操作，而另一些则很慢。还有一些是非常稳定的，根本没有分解成单体。

当研究人员将这些TTR变体与淀粉样蛋白β混合并将其置于神经元细胞上时，他们发现淀粉样蛋白β残留毒性的明显差异。分离成单体并迅速聚集成原纤维的变体为淀粉样β提供了一定的保护，但寿命很短。那些分离成单体但花费较长时间的那些提供了更长的保护时间。那些从未分离的人根本没有提供淀粉样β蛋白的保护。

Saelices和她的同事怀疑TTR的一部分与淀粉样蛋白β结合，从而阻止了淀粉样蛋白β自身形成聚集。但是，当该蛋白为四聚体形式时，似乎隐藏了这一重要的TTR。可以肯定的是，计算研究表明，当小叶结合在一起时隐藏的这种蛋白质的一部分可能会粘附在淀粉样蛋白上。

Saelices和她的同事目前正在测试这种修饰的TTR肽是否可以在小鼠模型中预防或减缓阿兹海默氏症的进展。她说，如果他们成功了，这个蛋白质片段就可以成为这种顽固性疾病新疗法的基础。 “通过解决TTR双重作用的奥秘，我们可能能够为阿尔茨海默氏病患者带来希望。”（生物谷 Bioon.com）

资讯出处：Protein that can be toxic in the heart and nerves may help prevent Alzheimer's

原始出处：Qin Cao et al. The inhibition of cellular toxicity of amyloid-β by dissociated transthyretin， Journal of Biological Chemistry (2020). DOI： 10.1074/jbc.RA120.013440