Nature：为什么Delta变异株这么危险？

撰文 | 姜飞熊

编者按：

截止7月30日上午南京政府公布消息，南京因这一轮Delta疫情感染，新冠肺炎重型患者已增加至8人。Delta变异株传播速度快，有一定的免疫逃逸能力，且有一定的可能性加重病情，因此其威胁性受到全世界的关注。Nature从病毒侵入细胞、掌控细胞到利用人类的细胞增强自己的“兵力”，以及破坏免疫预警等流程，解释了为什么Delta如此危险。

当地时间7月28日，Nature在首页推送了一篇重磅新闻特稿：《冠状病毒如何感染细胞，以及为什么Delta如此危险》。这篇文章详细的梳理了新冠病毒相对于SARS在传播上更大的危害，从病毒结构原理上分析了为什么变异株如此危险。

传播能力，新冠比SARS更强更快

在新冠大流行的早期，研究人员就发现，新冠病毒的突刺蛋白的RBD（receptor binding domain，受体结合区域）会与细胞上的ACE2受体结合，从而完成对细胞的入侵。大量存在于人类喉部和肺部细胞的ACE2受体同样是SARS病毒入侵细胞的“停靠点”，但是与SARS相比，新冠与ACE2结合的能力强上2-4倍，这也使得新冠的原始毒株感染性就超过SARS。之所以出现这样的差异性，是由于新冠病的RBD相对于SARS发生了改变，变得更容易与ACE2结合。

和上述原理类似，让全球当下头疼的几种变异病毒同样由于发生了与RBD有关的变异，而变得更有传播力和侵入性。比如Alpha病毒 ，其传播力是原始病毒的数倍，主要原因是突刺蛋白上的10个变异让RBDs发生了传播功能上的变化，使得病毒更容易侵入细胞。现在正在四处流行的Delta则是突刺蛋白上有多个变异，其中RBD上的三个变异让它同时具备了更强的ACE2受体结合能力和免疫逃逸能力。

新冠病毒的突刺蛋白和人类细胞上的ACE2结合之后，并不是立刻就进入细胞的。接下来，病毒会通过双方“勾搭”在一起的结构，向细胞射入自己的基因物质。是的，你没看错，它通过相连结构把自己和细胞拽到一起，然后融合细胞膜，把自身基因物质射进人类的细胞里……就像下面这张动图示意的这样，上方是病毒，下方是细胞，中间的绿色结构是经过酶学改变后的连接结构——它本来是突刺蛋白和ACE2受体结合的结构——通过这个结构，病毒对细胞实现了真正意义上的入侵。

这个传播结构也是新冠与SARS不同的地方，新冠在与ACE2受体结合之后，会有效的利用TMPRSS2这种呼吸系统细胞外广泛存在的生物酶，这种酶会高效的裁切突刺蛋白上的亚段，让被暴露出的结构能快速的插入附近的细胞膜中，也就是上图中绿色绳状物的下端那样，插入到宿主的细胞膜内。之后，这个结构会快速的折叠，如上图所示，拉拢病毒和宿主细胞，强迫两者结合。

换言之，新冠病毒在用宿主自身存在的生物酶来帮自己入侵宿主的细胞，而这仅仅是它利用宿主的开始。

与之相比，SARS病毒则无法使用这样高效且“先进”的方案，必须使用内体（endosome）作为载体进入细胞，一方面使用内体不如上面这个“拉链”结构迅速，另一方面病毒还可能被内体困住。这也是为什么本来被认为应该有效的氯喹在临床试验中最终被发现对新冠无效，因为氯喹是通过干扰内体来影响冠状病毒的，过去的经验认为它应当起效，而新冠根本不走老路，干扰内体这个SARS的中间商，不影响它这种直接侵入细胞的路径。

进入细胞后，新冠反客为主

如果你认为新冠和我们的细胞结合，只是在破坏我们的细胞，那你就想错了——它干的比这可怕得多。

新冠在通过上面那种有点恶心的方式把自己的内容物吐进我们的细胞之后，开始利用和操控人类的细胞来复制自己甚至武装自己。

首先它会暴力夺取“政权”——新冠进入细胞的第一批排头兵当中的Nsp1蛋白，会直接把宿主细胞内的没有病毒标记的mRNA“斩杀”，斩断我们自身的mRNA工作路径。紧接着，新冠病毒会让我们细胞内本来的蛋白合成工作停工70%。Nsp1蛋白依然在这个流程里打主力，它的重要作用是直接用物理方法堵住核糖体的通道，让我们自己的mRNA进不来无法“支援”工作（而里头的都因为被切断而无法正常工作）。

此时细胞内仅剩下的转录能力全部用于转录病毒RNA——到这一步，细胞已经变成了新冠的地盘，我们原本的蛋白合成工作大部分被停止，原来的员工大部分被杀害，剩下的合成材料被用于合成病毒所需的蛋白——包括突刺蛋白等片段在内——这些片段利用人类细胞的材料和结构完成组装，形成新的病毒，准备出去感染新的细胞。

进入细胞后，新冠还会关闭细胞的警报系统。这一流程通过多种手段实现，其中一种被人类观察到的手段是不让细胞核里的mRNA出来，同时避免其产生能够预警免疫系统的蛋白。同样的Nsp1发挥了重要作用，它堵住了细胞核进出的所有路径，保证了没有任何东西能够逃走。最后这个手段导致很多细胞被感染了但是很少发出警示信号，免疫系统在一段时间内都无法发现问题，而等到免疫系统发现的时候，情况可能已经变得非常严重，由于面对大量的被感染细胞，免疫系统会发生强烈的反应，可能导致人体因为过于强烈的免疫反应而受损甚至死亡。

兼并细胞，扩大病毒生产

在细胞内完全掌权之后，新冠会进一步对细胞进行改造，它在细胞内合成的那些蛋白片段，比如突刺蛋白，可能跑到细胞表面去改变细胞的表层，让这个已经被感染的细胞与周围表达ACE2的细胞进行结合，融合出有多个核的巨大单个呼吸细胞。下图就是被新冠感染后形成的拥有多个细胞核的融合细胞结构，染色为蓝色的是细胞核，染色为绿色的是突刺蛋白，染色为红色的是细胞骨架。

SARS病毒是无法形成这种融合结构的，但是过去发现艾滋病毒和单纯疱疹病毒可以形成这种结构。有假设认为，这种融合结构可以让受感染的细胞变得更强壮，以生产越来越多的病毒——说白了，新冠在占领一个细胞之后，进行了资源兼并，扩大和升级了自己的工厂，占领更多人类细胞的生物资源，奴役更多人类细胞的劳动力，让这个工厂可以更长久更大量的制造和生产新冠病毒。

有中国研究团队观察到，感染新冠的细胞甚至可以和淋巴细胞形成这种融合结构——淋巴细胞可是人体的免疫细胞，病毒抓免疫细胞来形成融合结构，这个行为可是相当的大胆。我们已经知道肿瘤细胞通过这种手段来形成免疫逃逸机制，但是新冠病毒并不是采用这种手段来免疫逃逸——一种可能的解释是，新冠仅仅是逮住这些在附近巡逻的免疫细胞来避免被侦察到，算是一种反侦察技术。

总体来说，新冠病毒对待人类细胞的方案就是——“请客（突刺蛋白和ACE2受体勾搭在一起）"、“斩首（让细胞自己的mRNA失效，自身蛋白质生产大部分停工）”、“收下当狗（用人类细胞来生产更多病毒）”。

变异株会加重病情吗？加重谁的病情？

由于新冠变异太快，研究的速度暂且还赶不上新形式——新冠能够在感染者体内自动高速变异，并不必须要接触其他的冠状病毒，只是大量变异株并没有流行起来，因此我们目前只观察到了一部分“主流”变异株。

在目前比较受到关注的变异株当中，研究的重心集中在其增强的传播能力，这些变异株是否变异出了加重病情的能力，实际上尚未得到透彻研究。近期，一项中国研究留意到，Delta变异株会在感染者的肺部和咽喉部位更快的增长，且病毒载量水平千倍增高。但是，这还不能肯定Delta是否会加重病情，或者说，会否加重所有人的病情。

这种在喉部和肺部的高病毒载量和高增长，很可能与ACE2受体存在关联性。而之前就有研究发现，ACE2受体存在人种差异性，这一差异很有可能导致病毒在不同人种之间的传播能力和导致重症的能力出现差异——比如东亚人和白种人之间。

换言之，同一种变异，由于对基因的针对性发生了改变，可能在某一部分人身上导致更严重的后果。

同时，由于病毒在人体内进行适应性变异，存在基因差异或者抗体差异的宿主，将有可能筛选出更有针对性的病毒。这种风险，在防疫策略中不可不考虑。

参考文献

[1].How the coronavirus infects cells — and why Delta is so dangerous. doi： https：//doi.org/10.1038/d41586-021-02039-y

[2].Li， B. et al. Preprint at medRxiv.doi： https：//doi.org/10.1038/d41586-021-02066-9

[3].COVID-19： angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) expression and tissue susceptibility to SARS-CoV-2 infection European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases (2021) 40：905–919

[4].Human genetic variants identified that affect COVID susceptibility and severity doi： https：//doi.org/10.1038/d41586-021-01773-7