Nature子刊：生姜“抗炎”大揭秘，治疗自身免疫病还远吗？

前不久，JCI insight发文为我们揭示了生姜抗炎背后的作用，而且，生姜或许可以作为对抗自身免疫性疾病的一个突破口。

一直以来，生姜由于具有抗炎和抗氧化的特性，常作为中药被用来治疗哮喘和关节炎等慢性疾病。既往有研究发现，姜可以通过降低促炎细胞因子的水平以及在炎症部位调节趋化因子的合成和分泌来介导其抗炎作用，这不免引发猜想，姜的抗炎活性物质能否用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）和抗磷脂综合征（APS）等自身免疫性疾病呢？

01 生姜潜力别小觑 江湖早有“抗炎”传说

姜是世界范围内一种重要的香辛调味料，也是亚洲传统药食两用植物。近年来，国内外学者对姜的化学成分进行了研究，发现姜中含有100多种化学成分，主要包括挥发油、姜辣素和二苯基庚烷三大类。其中姜辣素是姜属植物中的特有成分，且含量很高，约占 0.1%-2%，是姜中一些具有辣味物质的总称，为多种物质组成的混合物[1]。

姜辣素组分不仅是姜特征性辛辣风味的主要呈味物质，也是姜多种生物活性作用的主要功能成分，在调味品、保健食品、药品、化妆品等行业应用广泛。大量研究发现，姜辣素具有止呕、抗晕动病、降血压、降血脂、抗氧化、抗动脉硬化、抗风湿、抗血小板凝集、抗肿瘤、抑制病原微生物、抗炎、保肝利胆、解热镇痛等广泛药理作用，具有良好的应用前景[1-3]。

正常情况下，人体的免疫功能是维持在平衡状态。免疫力太弱容易受到外界有害物质的侵害，但是免疫力也不是越高越好，免疫力过强会造成机体损伤。风湿免疫病患者机体的免疫功能往往是被异常激活，也就是免疫力过强。

免疫功能激活后如果没有得到及时控制，就会产生免疫炎症反应，造成身体的组织、器官发炎受损。最常受损伤的器官是关节、皮肤、肾脏等，所以很多风湿免疫病患者会表现为关节痛、皮疹红斑、小便异常等症状。所以治疗风湿免疫病，需要抑制免疫，从而控制过激的免疫反应，减少炎症，减轻器官损伤。因此，靶向炎症通路的药物和抗炎饮食模式，是近年的热门话题。

02 生姜“抗炎”机制大揭秘 或能开启治疗自身免疫病的新大门

回到开头这项研究，研究人员发现生姜根茎中最丰富的生物活性化合物6-姜油醇具有抗嗜中性粒细胞特性，可对抗小鼠中的SLE和APS等自身免疫性疾病。

作为最具代表性的自身免疫性疾病之一，SLE由于多种免疫复合物的形成，常导致皮肤、关节、肾脏及中枢神经系统等出现不同程度的病理症状。APS是与之相关的一种疾病，患者的血清中会产生抗磷脂抗体（APL），引起血栓和流产。这两种疾病都会引起广泛的炎症，并随时间的推移不断损害着身体器官。

据报道，嗜中性粒细胞和中性粒细胞胞外杀菌网络（NETs）在SLE和APS等自身免疫性疾病的炎症和血栓形成中起关键作用。APS中的APL可以刺激健康的嗜中性粒细胞释放NETs，触发自身抗体的形成，在SLE和APS的发病机理中起着重要作用。

由于嗜中性粒细胞也可被核糖核蛋白的免疫复合物（RNP IC）和其他狼疮相关的刺激激活释放NETs，研究人员测试了姜中的6-姜油醇、8-姜油醇和10-姜油醇这三种活性物质对脂多糖（LPS）和佛波酯（PMA）以及狼疮相关的免疫物质激活嗜中性粒细胞释放的NETs的抑制效果，发现：

姜油醇、8-姜油醇具有广泛的抗NETosis（嗜中性粒细胞产生和释放NETs的过程）特性，均能以10μM浓度有效抑制LPS、PMA、及SLE和APS自身抗体引起的NETosis。

经过验证，无论是LPS、PMA、RNP IC还是APL刺激，这三种姜醇均能起到抑制嗜中性粒细胞中H2O2形成的效果。

其中，6-姜油醇可将PDE活性降低40％，同时显著增强细胞内cAMP的浓度以及嗜中性粒细胞的蛋白激酶A（PKA）活性。

进一步测试6-姜油醇对SLE模型小鼠的治疗功效。发现经6-姜油醇治疗后，小鼠体内包括血浆NET水平及抗dsDNA、抗β2GPI和总IgG在内的关键抗体均显著降低，促炎因子IFN-γ和TNF-α也表现出较低水平。

这表明：6-姜油醇可以有效地对抗嗜中性粒细胞，减少小鼠体内与狼疮有关的NETs释放和自身抗体的形成，从而有效降低小鼠自身免疫性疾病发生[4-5]，这就意味着生姜或许可以成为对抗自身免疫性疾病的一把新钥匙。

近日，Nature Reviews Rheumatology（影响因子IF：16.625）又重点介绍了这项研究，研究人员也做出了一些回应。

通讯作者Jason Knight教授解释说：“在过去几年里，我们的工作是探索增加中性粒细胞cAMP的途径在抑制NETosis中的作用。”文献证据表明姜辣素可以拮抗磷酸二酯酶（参与cAMP失活的酶）的活性，这激起了他的研究小组的兴趣。Knight说：“我们想把重点放在抑制中性粒细胞的机制上，尤其是姜辣素在其中的作用。”

得出“生姜或许可以成为对抗自身免疫性疾病的一把新钥匙”这番结论也很令人惊喜。但Knight也表示：“姜辣素能否成为治疗高疾病活动度风湿免疫病的主要疗法，这一点难以想象。它能帮助维持病情缓解吗？或者它能预防风湿免疫病吗？在我看来，仍需要进一步非常系统地研究，并从较小的机理研究入手，探索是否可以在人体中确认同样的中性粒细胞表型。如果成功的话，未来可能进行更大的与疾病相关的临床试验。”

参考文献：

[1] Shukla Y， Singh M. Cancer preventive properties of ginger： A brief review [J]. Food Chem Toxico， 2007， 45：683-690.

[2] White B. Ginger： an overview [J]. Am Fam Physician， 2007， 75(11)： 1689-1691.

[3] Ali BH， Blunden G， Tanira MO， Nemmar A. Some phytochemical， pharmacological and toxicological properties of ginger (Zingiber officinale Roscoe)： A review of recent research [J]. Food Chem Toxico， 2008， 46：409-420.

[4] https：//insight.jci.org/articles/view/138385

[5]https：//medicalxpress.com/news/2021-01-ginger-counters-autoimmune diseases-mice.html

[6]https：//www.nature.com/articles/s41584-021-00577-3