新冠肺炎患者的病情为何突然加重？“炎症风暴”不容小觑！

　　1月30日，顶级期刊《柳叶刀》在线发表一项研究，分析了1月1日至1月20日在武汉市金银潭医院收治的所有新冠肺炎确诊病例。在这99例患者中，大多数患者在接受了抗病毒、抗生素和吸氧治疗后预后良好。但是，有17名患者出现了急性呼吸窘迫综合征（ARDS），其中11人死于多器官功能衰竭。

　　文中所提到的ARDS是一种临床常见的危重症，其特点是发病急、病情重。

　　这些患者的病情为何会突然加重？原文献有这样一段描述：

　　实验室检测结果显示，多数患者淋巴细胞的绝对值降低，提示新冠病毒可能主要作用于淋巴细胞，尤其是T淋巴细胞，与SARS-CoV一样。病毒颗粒通过呼吸道黏膜扩散，感染其他细胞，在体内诱发细胞因子风暴（cytokine storm），产生一系列免疫反应，并引起外周血白细胞和淋巴细胞等免疫细胞变化。部分患者ARDS和感染性休克进展迅速，最终导致多器官功能衰竭。因此，及早发现和及时治疗危重病例至关重要。

　　而早在1月24日。《柳叶刀》发表的中国新冠病毒感染病例首批临床数据报告中，就提到了“细胞因子风暴（cytokine storm）”这一名词。并指出，细胞因子风暴与疾病严重程度相关。

　　什么是细胞因子风暴？

　　“细胞因子风暴”一词让人联想到免疫系统紊乱和炎症反应失控的生动画面（图1）。

　　那么，究竟什么是细胞因子风暴呢？通俗的来讲，细胞因子风暴是指人体受到某种强烈的刺激（如病毒感染）后，体内迅速产生大量细胞因子的现象，是一种严重的炎症反应综合征，也有人将这一现象称为“炎症风暴”。

　　细胞因子风暴是如何产生的？

　　什么是细胞因子？

　　细胞因子是由多种细胞（如激活的淋巴细胞和巨噬细胞等免疫细胞）产生的多肽类物质，其作用是细胞间的信号传导和通讯。通过这种信号传导，细胞因子可完成许多功能，包括控制细胞增殖和分化、调节血管生成、免疫和炎症反应。根据功能不同，细胞因子可分为白细胞介素（IL）、干扰素、肿瘤坏死因子（TNF）超家族、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。

　　在炎症反应当中，细胞因子有两种作用：（1）促炎细胞因子（如TNF和IL-6）可以帮助激活很多种免疫细胞，促进炎症反应；（2）抗炎细胞因子能够激活另外的某些细胞，“削弱”炎症反应。

　　细胞因子风暴的发生机制

　　当免疫系统对抗病原体时，细胞因子会向免疫细胞发出信号，让它们前往感染部位。同时，细胞因子还会激活这些细胞，刺激它们产生更多的细胞因子。通常，这一反馈回路是机体自身可以控制的。

　　然而，在某些情况下，这种炎症反应变得无法控制，大量的免疫细胞被激活分泌更多的细胞因子，而更多的细胞因子又招募到了更大量的免疫细胞，形成了一种无法控制的级联反应。其失控的原因尚不完全清楚，可能是由于免疫系统遇到新的高致病性入侵者时反应过度所致。

　　细胞因子风暴会产生什么影响？

　　细胞因子在病毒感染中具有重要作用。多数病毒感染所诱导的促炎细胞因子升高，可促进机体细胞对这些入侵病毒的清除。病毒成功清除后，促炎细胞因子在负向免疫调控网络，如Th2、Treg 等细胞及抗炎细胞因子的作用下，回归正常，疾病消退。

　　然而，在某些情况下，病毒感染却导致机体免疫调控网络失衡，引起的细胞因子风暴导致疾病恶化，对人体组织和器官造成严重损害。

　　如果细胞因子风暴发生在肺部，此时肺组织中炎症反应失控，过度免疫反应使大量的免疫细胞在肺中激活、募集。异常升高的细胞因子与过度激活的免疫细胞，造成肺毛细血管内皮细胞以及肺泡上皮细胞弥漫性损伤，大量渗出液聚集使气道阻塞，临床表现为急性非心源性肺水肿和顽固性低氧血症（急性呼吸窘迫综合征），可能导致死亡。

　　更严重的病例可发展为不受控制的全身性炎症反应，伴有循环休克、血管渗漏、弥漫性血管内凝血和多器官衰竭。

　　此前的研究发现，多种病毒感染，如SARS冠状病毒、2009甲型H1N1流感病毒、禽流感病毒，均可导致细胞因子风暴，其重症感染患者的血清中促炎细胞因子的水平显著增高。细胞因子风暴在上述病毒导致的ARDS中具有重要作用。这些病毒感染后机体免疫系统的应答，本意是要将病毒清除，结果却被病毒诱发产生了失控的过激反应，免疫调控网络失衡、负反馈的缺失和正反馈的不断自我放大，使得多种细胞因子异常升高，最终导致单或多器官损伤、功能衰竭而致死。

　　面对细胞因子风暴，有何治疗措施？

　　糖皮质激素——一把双刃剑

　　临床上对于细胞因子风暴与ARDS多采用给予抗感染药物、糖皮质激素、营养支持、人工通气辅助等非特异性联合治疗措施。

　　其中，糖皮质激素因具有强大的抗炎作用而常用于临床。但糖皮质激素副作用大，对于治疗此次的新型冠状病毒肺炎，《柳叶刀》2月7日发表的一篇述评就提出了质疑：目前没有明确证据显示新冠肺炎患者可以通过糖皮质激素治疗获益，相反，患者更有可能因为接受此类药物治疗而受到伤害。

　　随后，中日友好医院呼吸中心曹彬教授领衔发表了一篇通讯，回应了质疑。文章写道，就大剂量糖皮质激素治疗新冠肺炎患者确实存在继发感染、远期并发症和排毒时间延长等风险。但是，对于重症患者，大量炎性因子导致的肺损伤可能会造成疾病快速进展。所以，推荐对于重症患者尝试短程、中小剂量激素。

　　鉴于目前证据的不确定性和临床需求的紧迫性，中华医学会呼吸病学分会组织有关专家编写了《新型冠状病毒肺炎糖皮质激素使用的建议》。此专家共识对糖皮质激素用于新冠肺炎的适应证和用量疗程提出了具体的意见：

　　（1）适应证（以下4个条件需同时具备）：①成人（年龄≥18岁）；②经过聚合酶链式反应（PCR）或血清抗体确诊的新型冠状病毒感染患者；③症状（包括发热、咳嗽或其他相关感染症状）发生10d以内，影像学证实为肺炎且快速进展；④静息未吸氧状态下，患者血氧饱和度（SPO2）≤93%或呼吸急促（呼吸频率≥30次/min）或氧合指数≤300mmHg。 （2）用法、用量和疗程：①体重<80kg：第1天，甲泼尼龙20 mg/次，2次/d；第2天，如体温<38℃，甲泼尼龙20mg/次，2次/d，维持6d；期间任何一天体温≥38℃，当天剂量可增加至40mg/次，2次/d。②体重≥80kg：第1天，甲泼尼龙40mg/次，2次/d；第2天，如体温<38℃，甲泼尼龙40mg/次，2次/d，维持6d；期间任何一天体温≥38℃，当天剂量可增加至60~80mg/次，2次/d。③可根据病情酌情考虑，建议静脉点滴为主。若病情允许，可逐渐过渡为口服。

　　血液净化疗法

　　血浆置换等血液净化疗法可以稀释患者体内的炎性介质和细胞毒素。此前已有许多将血液滤过、吸附及血浆置换等血液净化方法应用于多器官功能衰竭综合征免疫失调产生的大量细胞因子和炎症介质的清除，并取得了一定的成效。

　　国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》明确提出：对有高炎症反应的危重患者，有条件可以考虑使用体外血液净化技术。

　　李兰娟院士团队带来的“李氏人工肝”

　　据不久前的报道称，由中国工程院院士李兰娟领衔的浙江高级别专家组到达武汉，并带来了“李氏人工肝”和“四抗二平衡”技术。

　　“李氏人工肝”系统是一种将血浆置换、血浆灌流和血液滤过等多种净化手段模块化的集成技术。早在2013年我国华东地区暴发人感染H7N9禽流感疫情期间，“李氏人工肝”系统用于对抗“细胞因子风暴”就取得了显著疗效。针对一些体内存在“细胞因子风暴”的重症H7N9患者首创运用了体外膜肺氧合（ECMO）联合人工肝治疗。在治疗过程中，人工肝治疗显著降低炎性因子水平，补充白蛋白，调整容量负荷，进而维持H7N9重症患者的各脏器功能。

　　而这一次治疗新冠病毒，李院士在接受媒体采访时明确表示：“对呼吸衰竭、肺部炎症明显增加、有细胞因子风暴的危重症病人，应用‘李氏人工肝’治疗是有效的。1月28日白天我到病房，发现有几个危重症患者病情发展比较快，连夜进行了人工肝治疗。29日早上，患者的情况就比较平稳了。”

　　结语

　　以目前的报道来看，新冠肺炎患者的病情突然快速加重，可能和细胞因子风暴有关，应予以重视。