肥胖患者化疗药物剂量如何调整？大多数医生都不知道！

今天早上查房，我自动站在队伍最后面，以防主任突然灵魂发问。

“患者，女，62岁，身高160cm，体重90kg，因乳腺癌术后住院，需要采用化疗EC方案，给予表柔比星和环磷酰胺进行治疗……”师兄在汇报病历。

突然之间——

“来，站最后面那个，这个患者的化疗药物剂量，怎么算？”

在肿瘤科，化疗药物剂量计算相当于基本功。但是，如果碰上肥胖患者，化疗药物是否要调整？如何调整？

肥胖或影响化疗的疗效，BMI上升，有效暴露量降低

2021年ESMO世界胃肠癌大会上的一项研究表明，肥胖肿瘤患者生存率偏低，可能与肥胖化疗累积剂量偏低有关[1]。

研究纳入4项大型、随机临床试验，7269个结直肠癌切除术后接受辅助化疗的患者。观察其体重指数（BMI）、化疗剂量和生存的关系。研究使用平均累积相对剂量（ACRD）和平均相对剂量强度（ARDI）评估化疗剂量。结果发现，ACRD每增加5%，无病生存期（DFS）都显著增加（HR=0.953，95%CI 0.926-0.980，P=0.001）。总生存期（OS）的增加也与ACRD显著相关。然而，DFS、OS却与ACRD、ARDI无关。

进一步研究发现，BMI每增加5kg/m2，第一周期的化疗相对剂量减少2%，而ACRD和ARDI均减少1%。这表示BMI为37.5kg/m2的肿瘤患者的ACRD、ARDI比BMI为22.5kg/m2的患者减少3%。

肥胖可以影响化疗药物的药代动力学，且使区域的血流量发生改变，影响药物的分布、清除，从而影响患者的药物暴露量。化疗剂量强度不够，不仅不能杀灭肿瘤细胞，反而会造成肿瘤细胞对化疗药物摄取减少，产生耐药性，而化疗间隔时间的延长则可能导致肿瘤细胞重新增殖，使治疗效果不理想[2]。

多项研究结果揭示，肥胖肿瘤患者化疗剂量或许应当增加累积相对剂量。但这与临床实践相悖。

肥胖患者用实际体重制定化疗方案，会增加化疗毒性吗？

临床医生常常使用理想体重（IBW）或剂量上限来制定肥胖患者的化疗方案。原因不外乎担心大剂量化疗导致患者不耐受，甚至引起严重不良反应。

那么问题来了，肥胖肿瘤患者全剂量，治疗效果如何？化疗毒性也会增加吗？

美国临床肿瘤学会( ASCO)发布的指南认为：没有证据表明，接受完全体质量剂量化疗药物的肥胖患者短期和长期不良反应增加。

有证据也显示肥胖肿瘤患者的全剂量使用不会导致化疗毒性增加[3]。一项比较肥胖肿瘤患者（BMI≥30 kg/m2）接受限制化疗剂量和非肥胖患者（BMI＜25kg/m2）治疗的持续时间及血液系统毒性的研究结果显示[4]，肥胖患者尽管接受了更多的化疗周期，但血液系统的毒性较低。

一项回顾性研究分析了美国国家医学中心的三个结肠癌试验[5]，发现在给予足量化疗剂量患者中没有证据显示肥胖患者承受更多的化疗不良反应，或减少化疗剂量会降低不良反应，且发现减少剂量的肥胖肿瘤患者较足量患者生存率略有下降。临床多项回顾性研究也表明[6，7]，肥胖患者接受了基于实际体重（ABW）的全剂量化疗后，短期或长期毒性不会明显增加。

总之，对于肥胖肿瘤患者，仅是为避免出现毒性反应而减少化疗剂量或按照IBW计算剂量是不被建议的，甚至会对化疗效果带来一定影响。

化疗药物剂量如何计算？

为获得最佳药物剂量强度和最大治疗效果，对于肥胖肿瘤患者的化疗药物剂量，建议根据患者的个体化，综合选择合适的药物和合适的剂量。如应根据肥胖患者实际体重，而不是理想体重来调整细胞毒性化疗药物的剂量，实现全剂量治疗。

以下是抗肿瘤药物剂量计算方法，同样适用于肥胖患者：

1.基于体表面积（BSA） 的剂量：目前大多数临床常用化疗药物的剂量都采用BSA 法进行计算，如紫杉醇、顺铂、环磷酰胺、长春新碱等。

目前常用的是Stevenson公式：体表面积（m2）=0.0061× 身高（cm）+0.0128× 体重（kg）-0.1529。

2.固定剂量：基于对神经毒性方面的考虑，选择毒性药物时可以按照固定剂量用药。如长春新碱在被用作CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）或者CVP（环磷酰胺、长春新碱、泼尼松）化疗方案中，其最大剂量限定为2.0 mg。

3.基于血浆浓度-时间曲线下面积（AUC） 的剂量：

被推荐使用的计算卡铂剂量的公式是Calvert 公式：剂量（mg）= 设定AUC（mg.min/mL）×[肌酐清除率（mL/min）+25]。

4.基于ABW的剂量：选择细胞毒性化疗药物的剂量时，可按照实际体重进行剂量选择。

肥胖引起的机体病理生理改变，可以影响药物的体内过程，导致化疗效果和用药风险的个体差异。

因此，对于肥胖肿瘤患者的药物治疗，临床医师和临床药师应根据药物特性，结合肥胖患者的个体情况、基础疾病等，在化疗药物治疗方案选择、剂量调整、给药方式等方面，提供适合肥胖患者的个性化医疗服务，从而提高患者生存率。

参考文献：

1.https：//www.eurekalert.org/news-releases/547471

2. 吴霜， 张国楠. 妇科恶性肿瘤肥胖患者化疗管理研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志，2019，35(9)：1067-1070.

3. JJ Griggs， Mangu P B ， Anderson H ， et al. Appropriate Chemotherapy Dosing for Obese Adult Patients With Cancer： American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline[J]. J Clin Oncol， 2012， 30(13)：1553-1561.

4. Lopes-Serrao MD， Ussery SM， Hall RG， et al. Evaluation of chemotherapy-induced severe myelosuppression incidence in obese patients with capped dosing[J]. J Oncol Pract， 2011， 7(1)： 13-17.

5. Chambers P， Daniels S， Thompson LC， et al. American society of clinical oncology guideline on weight-based dosing and its impact on trial design[J]. J Clin Oncol， 2012， 30(31)： 3897-3898.

6.Horowitz NS， Wright AA. Impact of obesity on chemotherapy management and outcomes in women with gynecologic malignancies[J]. Gynecol Oncol. 2015 ，138(1)：201-206.

7. Doleman B ， Mills K T ， Lim S ， et al. Body mass index and colorectal cancer prognosis： a systematic review and meta-analysis[J]. Techniques in Coloproctology， 2016， 20(8)：517-535.