Meta分析：这几类降糖药可能会增加骨折风险

　　导读：由于体内一系列激素水平的变化，糖尿病患者往往会伴随钙质流失加速和骨代谢异常，骨折风险较一般人群高。在起到控糖作用的同时，降糖药物是否会直接或间接的引起骨折风险增加也是临床医生关注的话题。噻唑烷二酮类降糖药物会增加骨折风险已经多项有力证据证实，但是由于缺少深入的随机对照研究，二甲双胍、胰岛素和磺脲类降糖药物对骨折风险的影响尚不明确。最近，一项发表于Obes Rev（最新影响因子为8.192）的Meta分析研究报告给出了答案，在临床处方降糖药时或许能够给予医生们一些参考。

　　本项Meta分析旨在观察性研究中评估二甲双胍、胰岛素、磺脲类和噻唑烷二酮类降糖药物的使用与糖尿病患者骨折风险的关系。研究人员在PubMed和Web of Science数据库中对相关文献进行了检索（不受语言限制），截止日期为2019年2月。经过筛选，12项研究符合二甲双胍分析标准，23项研究符合胰岛素分析标准，10项研究符合磺脲类降糖药的分析标准，14项符合噻唑烷二酮类降糖药分析标准。

　　Meta分析表明，胰岛素（RR 1.49，95%CI 1.29-1.73）、磺脲类（RR 1.30，95%CI 1.18-1.43）、噻唑烷二酮类（RR 1.24，95%CI 1.13-1.35）药物的使用均与骨折风险增加相关，但进一步分析发现，造成风险增加的原因并不一定都源于药物对身体的直接损害。

　　1.胰岛素

　　目前为止，还没有随机对照研究对胰岛素与人体骨骼的影响进行评估，并且一些其他性质的研究得出的结论并不一致，例如临床前动物研究数据表明，胰岛素可通过直接或间接影响骨形成来维持和增加骨密度和骨骼强度，这预示着胰岛素似乎有益于骨折风险的降低，但一项针对女性的纵向研究发现，与未使用胰岛素参与者相比，胰岛素使用者股骨颈骨密度损失更大，而脊柱和全髋关节骨密度损失则无差异。本项Meta分析表明，胰岛素的使用与骨折风险增加有关。在缺乏随机对照试验证据的前提下，对观察性研究和临床前研究结果的矛盾应进行合理分析，观察性研究易受到混淆因素的影响，从而使结果产生偏差，但临床前的动物研究的结论也并不一定适用于人类。

　　一项针对老年男性的前瞻性队列研究显示，胰岛素使用者比非胰岛素使用者跌倒次数更多。有研究显示，与中效胰岛素低精蛋白锌胰岛素（NPH）相比，长效胰岛素——甘精胰岛素的使用与骨折风险降低相关，另外一项为期5年的随机对照研究显示，相比NPH，甘精胰岛素可降低低血糖风险，并认为用甘精胰岛素代替NPH可以在一定程度上预防糖尿病人群跌倒相关骨折。在此项Meta分析研究中，校正了跌倒因素后，胰岛素与骨折风险之间的关系得到了减弱。因此研究人员认为，本项Meta分析研究中得到的胰岛素与骨折风险增加相关的结论，可以用胰岛素易导致低血糖相关跌倒，最终导致骨折结局增加来解释。

　　2.磺脲类降糖药

　　磺脲类降糖药通常是继二甲双胍之后的常用降糖选择，临床使用较为广泛。临床前数据显示，格列美脲（磺脲类药物）可以促进高糖小鼠的骨细胞增殖和分化，似乎预示着此类药物有利于模型小鼠的骨折风险降低。随机对照试验——ADOPT试验结果表明，经过5年干预后，格列苯脲组（磺脲类药物）和二甲双胍组参与者的骨折发生率相似，且均低于罗格列酮组。因此，目前临床前研究和随机对照的有限证据表明，磺脲类药物似乎不会直接导致骨折事件增加。

　　但本项Meta分析表明，虽然不会对人体造成直接损害，磺脲类药物的使用实际上最终可能会导致骨折事件的增加。究其原因，研究人员认为与胰岛素类似，磺脲类降糖药物易导致低血糖相关跌倒事件的增加，是导致骨折风险升高的合理解释。

　　3.噻唑烷二酮类降糖药

　　噻唑烷二酮类药物是目前唯一被证实对人体骨骼健康有直接影响的降糖药物。本项Meta分析的研究结果与之前多项随机对照试验以及针对随机对照研究进行的Meta分析结果一致。并且亚组分析发现，噻唑烷二酮的使用对于女性骨折风险的增加要高于男性，且更多骨折事件发生在四肢部位（不包括髋部骨折），特别是脚、脚踝、手腕、前臂、胫骨、腓骨等。进一步研究发现，使用罗格列酮代替吡格列酮不能预防骨折的发生，反之亦然。

　　二甲双胍安全性良好

　　二甲双胍是2型糖尿病治疗的一线用药，常用于改善胰岛素的敏感性，本项Meta分析结果显示二甲双胍与骨折风险降低有关（RR 0.86，95%CI 0.75-0.99）。

　　目前为止，糖尿病结局进展试验（ADOPT）是唯一一项有关二甲双胍对骨折风险影响的随机对照研究，研究以双盲方式随机分配2型糖尿病患者接受噻唑烷二酮（罗格列酮）、二甲双胍或磺脲类降糖药物（格列苯脲）治疗，干预持续5年，结果表明二甲双胍组的骨折发生率（5.6%）低于罗格列酮组（9.8%），但与格列苯脲组（5.7%）相当，并没有显示出突出的骨折风险降低获益。一些临床前研究表明二甲双胍可能具有成骨作用，也有一些随机对照试验探究了二甲双胍对骨代谢标志物的影响，但以二甲双胍可增加骨转换标志物来解释其降低骨折风险获益，仍然缺乏信服力。

　　考虑到既往有限的随机对照研究并未支持二甲双胍可显著降低骨折风险的结论，研究人员认为，本项Meta分析结果——使用二甲双胍骨折风险降低相关，原因可能归因于二甲双胍通常用于2型糖尿病的早期患者，处于这一时期的患者往往伴有较少的并发症，身体状况普遍较好，骨折风险原本就较低。

　　随机对照研究和观察性研究均表明，新型降糖药物DPP-4i、GLP-1受体激动剂以及SGLT-2i的使用与骨折风险增加没有显著相关性。

　　研究局限性

　　本项Meta分析的局限性主要包括四点：首先，研究纳入的均为观察性研究，因此不能直接推断出药物与结果的因果关系；其次，观察性研究易受到混杂因素的影响，令结果产生偏差，典型的例子如，观察到的胰岛素或磺脲类药物增加骨折风险，可能是由于患者发生低血糖引起跌倒进而导致的间接骨折风险增加；第三，本项研究无法得知观察到的相关性是否会受到糖尿病并发症（视网膜病变、肾病、神经病变、心血管疾病）、胰岛素/磺脲类类别、药物剂量、治疗持续时间、药物依从性的干扰。第四，所有分析都存在显著的异质性，因此对于结果的解读应谨慎。

　　本文小结

　　本项研究首次量化了二甲双胍、胰岛素、磺脲类及噻唑烷二酮类降糖药物与骨折风险之间的关系。结果表明，二甲双胍的使用与骨折风险降低相关，胰岛素、磺脲类以及噻唑烷二酮类药物可能会增加骨折风险。

　　噻唑烷二酮类药物与骨折风险增加相关早已被有力证据证实，因此不建议骨折高危人群使用噻唑烷二酮类降糖药物。本项Meta分析表明，胰岛素或磺脲类药物也有可能导致骨折风险的增加，不过很大程度上归因于这两类药物易导致低血糖相关跌倒事件增加，因此提醒患者在使用这两类药物时应更加谨慎，需严格监控血糖的变化，防止低血糖事件发生。不过研究人员也提到，本项研究具有明显的局限性，为排除混杂因素的干扰，未来有必要进行更深入的随机对照研究来探明二甲双胍、胰岛素、磺脲类药物与骨折风险的直接关系。