Mol Neuro：治疗抑郁症的新方法

抑郁症的治疗面临两个主要挑战。首先是几乎50％的患者对现有的抗抑郁药反应不佳。第二个原因是常规药物需要相对较长的时间（大约三到五周）才能达到理想的效果。巴西圣保罗大学（USP）的一组研究人员着手通过使用表观遗传调节剂尝试“消除”压力的后果来解决第二个问题。

压力是抑郁的关键触发因素，它会改变大脑中某些表观遗传标记。这些改变中的许多发生在与神经可塑性相关的基因中，神经可塑性是大脑响应经验而改变的能力。应激会增加这些基因中的DNA甲基化。

DNA甲基化是一种染色质重塑过程，可通过募集参与基因阻遏的蛋白质或抑制转录因子与DNA的结合来调节基因表达。大多数现有的抗抑郁药旨在减少这一过程。

由USP教授和丹麦奥尔胡斯大学教授Samia Joca领导的小组对BDNF（脑源性神经营养因子）的作用进行深入研究，BDNF是一种神经系统蛋白，具有明显的作用神经元可塑性的调节。

Joca表示：“压力会降低BDNF的表达。如果BDNF信号被阻断，抗抑郁药就无法发挥作用，这就是我们专注于BDNF的原因。”该小组检验了以下假设：应激反应会增加BDNF基因的甲基化，从而降低其表达，并且这种降低与抑郁行为有关。

他们在《Molecular Neurobiology》杂志上发表的一篇文章中报告了结果。

Joca说：“我们测试了两种药物，其中一种被用于治疗癌症（神经胶质瘤）。另一种是完全实验性的。重要的是要注意，这些药物不能用于治疗抑郁症，因为如果它们无限制地减少DNA甲基化，它们将增加其它基因的表达，因此会产生不良影响。”

根据Joca的说法，要检验假说表观遗传机制的直接调节会更快地起作用，就必须使用一个非常清楚地区分慢性和急性治疗的模型。科学家首先验证了用众所周知的常规药物治疗的大鼠的压力诱发的抑郁症模型。在这种一模型中，大鼠受到不可避免的压力，然后在7天后通过移到它们所在房间的另一侧来避免压力。

结果表明，受到压力刺激下的动物中学习这种回避行为的失败次数要比未应激动物要多。常规抗抑郁药的慢性治疗和表观遗传调节剂的急性治疗则减弱了这种趋势。

该团队测试了两种不同的调节剂药物5-AzaD和RG108。两种都抑制负责DNA甲基化的酶，“但它们在化学结构上并不相关。我们想排除这种作用是由其中一种药物的某些非特异性机制引起的。因此，我们使用了结构完全不同的药物并获得了相同的结果。”

下一步是对5-AzaD进行分子分析，绘制目标基因的甲基化图谱。“我们发现压力的确增加了BDNF以及另一种神经系统蛋白TrkB的甲基化，并且通过我们的治疗在一定程度上被减弱了”。（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Scientists seek faster route to treat depression

原始出处：Amanda J. Sales et al， Modulation of DNA Methylation and Gene Expression in Rodent Cortical Neuroplasticity Pathways Exerts Rapid Antidepressant-Like Effects， Molecular Neurobiology (2020). DOI： 10.1007/s12035-020-02145-4