礼来Retevmo获FDA批准成为首个针对RET驱动基因晚期肺癌和甲状腺癌患者疗法

　　礼来制药2020年5月9日宣布，FDA批准了Retevmo(selpercatinib 40毫克、80毫克胶囊)专门用于治疗转染重排基因（RET）融合阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者，和需要系统性治疗的携带RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌成人和12岁及以上的儿童患者，以及需要系统性治疗和放射性碘治疗（如适用）难治的RET融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上的儿童患者。

　　Retevmo是一种口服选择性RET激酶抑制剂。Retevmo既作用于肿瘤细胞，也可影响正常细胞，这可能导致药物副反应的发生。

　　美国纪念斯隆凯特琳癌症中心早期药物研发代理负责人、LIBRETTO-001研究牵头研究者Alexander Drilon博士指出：“在临床试验中，我们观察到大多数转移性肺癌患者，包括难治性脑转移患者，在使用selpercatinib治疗时均出现具有临床意义的缓解。Selpercatinib的获批是NSCLC治疗的重要里程碑，它使存在RET基因变异驱动的癌症可以像存在激活的EGFR和ALK改变的癌症一样，在全病程的治疗中具有靶向性。我很欣慰这些RET驱动型癌症治疗有了新的选择。”

　　单臂多中心I/II期LIBRETTO-001试验对Retevmo进行了评估，这是针对RET驱动型癌症患者规模最大的一项临床试验(N=702)。该临床试验既纳入了初治患者，也纳入了经治的各种晚期实体肿瘤患者，包括RET融合阳性的NSCLC、RET突变的MTC、RET融合阳性的甲状腺癌以及其它RET改变的实体肿瘤。主要疗效结果为ORR和DoR，由独立评估委员会评估。预设的次要研究终点包括中枢神经系统(CNS)ORR和CNS DoR。

　　NR=未达到

甲状腺癌包括：乳头状癌、Hurthle细胞、未分化、低分化

　　在高达50%的RET融合阳性的非小细胞肺癌患者中存在脑转移的情况。在经治的可检测到脑转移的NSCLC患者中，11名患者中有10名观察到颅内病灶的缓解(CNS ORR)，所有10名患者的CNS DoR均≥6个月。

　　Retevmo的说明书中的警告和注意事项包括：肝毒性（肝功能异常的证据）、高血压、QT间隔延长、出血事件、过敏反应、伤口愈合不良的风险和胚胎胎儿毒性。

　　在LIBRETTO-001试验中，由于不良反应（AR）导致的停药率为5％。最常见的不良反应（≥25％），含实验室异常，包括口干、腹泻、高血压、天冬氨酸转氨酶（AST）升高、丙氨酸转氨酶（ALT）升高、疲劳和便秘。此外，最常见的严重不良反应（≥2％）是ALT升高、AST升高和肺炎。没有其他的严重不良反应在超过2%的患者中报告。

　　“大部分的甲状腺髓样癌及相当大比例的其它甲状腺癌的患者都存在RET改变的情况。对于这些癌症患者而言，selpercatinib的获批意味着他们现在有了能够选择性地并强效地抑制RET的治疗方案，”美国马萨诸塞州总医院癌症中心头颈癌医学总监Lori J. Wirth博士表示，“基于该新药的公开数据以及我治疗患者的个人经验，这可能是一个不错的治疗选择。”

　　礼来肿瘤业务总裁Anne White表示：“Retevmo于2017年5月进入临床试验阶段，现在不到三年就获得批准，这是业界开发多项适应症肿瘤药物的最快时间。”

　　Retevmo仅适用于发生RET融合的晚期或转移性NSCLC或甲状腺癌患者，或发生RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌患者。这需要通过生物标志物检测来确定。通过肿瘤组织活检或液体活检的下一代测序（NGS）可以作为确定包括RET在内的基因改变的合适的生物标志物检测。如果无法通过NGS进行检测，则可以使用其它生物标志物检测方法检测RET。

　　目前尚无FDA已批准的可用于检测RET融合和RET突变的测试方法。在LIBRETTO-001中，本地实验室使用NGS、PCR或FISH前瞻性地测定了血浆或肿瘤组织中RET基因改变。免疫组织化学未被用于这些临床试验。

　　Retevmo被FDA授予孤儿药资格认定，用于治疗RET融合阳性NSCLC以及治疗RET融合阳性和RET突变的甲状腺癌，包括低分化甲状腺癌、未分化或间变性甲状腺癌、甲状腺髓样癌和局部晚期或转移性滤泡性或乳头状甲状腺癌。两项确证性的III期试验（LIBRETTO-431和LIBRETTO-531）目前正在招募患者。