第三代肺癌靶向药助患者突破耐药瓶颈

　　肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，在所有恶性肿瘤中的发病率与死亡率均列首位，由于早期症状隐匿，大部分患者确诊时已是晚期。以吉非替尼为代表的一代EGFR-TKI药物的问世，突破了传统放化疗的局限，使得EGFR突变肺癌患者的生存期显著延长，生活质量得到改善。然而，治疗带来的耐药问题却成为患者的又一困扰，使治疗再度陷入瓶颈。

　　今年3月，全球和中国首个第三代肺癌靶向药物泰瑞沙（甲磺酸奥希替尼片，AZD9291）在中国获批，并于4月中旬正式进入中国市场。临床研究显示，与化疗相比，奥希替尼对于经一代EGFR-TKI药物治疗发生T790M突变耐药的患者，具备良好的疗效和安全性，不仅能显著抑制肿瘤进展，也大大提升了患者的生活质量。泰瑞沙的上市，不仅让患者可以摆脱耐药困境，同时三代靶向药物与之前的靶向治疗精准接力，全程靶向治疗，让患者获得高质量的生存。

　　探索靶向治疗耐药机制，强效精准抑制T790M突变

　　肺癌作为危害我国公众健康的重大疾病，给社会、家庭和个人带来了沉重的疾病负担。据统计，我国每年新发病的肺癌患者超过73万人，而总体五年生存率仅为16.1%。

图1：武汉大学人民医院宋启斌教授

　　武汉大学人民医院宋启斌教授介绍，在我国，非小细胞肺癌患者约占肺癌病例总数的85%，其中约30%-40%会发生EGFR基因突变，突变率远高于欧美人种。2000年以来，靶向治疗发展迅猛，以易瑞沙为代表的第一代EGFR-TKI药物的应用，推动了我国肺癌诊疗进入靶向时代，使患者的生存期得到显著延长。

图2：上海市胸科医院陆舜教授

　　然而，肿瘤几乎总会不可避免地产生耐药，导致疾病再次进展。上海市胸科医院陆舜教授介绍：“中国拥有全世界最多的EGFR突变患者，人数占全球近一半。大多接受一代、二代EGFR-TKI药物治疗的患者，会在治疗后一年左右耐药。自2005年一代靶向药进入中国，十多年来，累积发生耐药的患者数量庞大。起初，由于认识水平有限，我们对耐药的原因十分困惑。随着精准医疗的进步，我们发现，大约三分之二的耐药患者出现T790M突变，它是引起耐药的主要元凶。但很可惜，当时还没有很好的药物能抑制T790M突变引起的耐药，患者只能重新回到放化疗。寻找能继续控制疾病进展的靶向治疗方案，成了患者最迫切的需求。”

图3：广东省人民医院吴一龙教授

　　为了克服T790M耐药突变，阿斯利康的科学家经过对耐药机制的持续探索，成功研发出疗效与安全性兼具的第三代靶向药物奥希替尼，强效精准抑制T790M突变。广东省人民医院吴一龙教授介绍：“我们在临床试验中欣喜地看到，对于经一代EGFR-TKI治疗后病情进展的T790M突变患者，奥希替尼取得了喜人的效果，它能与EGFR敏感突变和 T790M突变位点结合，强效、精准地抑制由于T790M突变引起的肿瘤耐药。去年世界肺癌大会公布的AURA3临床试验中，奥希替尼第一次显示出超过10个月的无疾病进展生存期，而以往的化疗取得的只有4-5个月，同时，疾病进展风险相比化疗降低了70%。此外，奥希替尼在疗效和安全性之间取得了良好平衡，不良反应小，耐受度和依从性高，能更好地确保患者从治疗中获益。”

　　吴一龙教授表示：“短短十多年里，肺癌的靶向药物已从一代发展到如今的第三代，我们对抗肺癌的武器库迅速更新，为患者赢得了更多的生存机会，生存质量持续提升，这让我倍感激动。相信随着第三代靶向药应用于临床，我们会有越来越多的患者突破5年、10年的‘门槛’活得更长、更好。”

　　企业社会多方并举，全方位提升药物可及性

　　奥希替尼在中国获批后，为了提高药物的可及性，阿斯利康第一时间携手慈善机构及第三方机构，希望能够为患者快速推出全方位的可及性方案。在奥希替尼上市的同一时间，阿斯利康支持中华慈善总会，同步启动“泰然新生泰瑞沙慈善援助项目“，为符合项目条件的患者提供从检测到药品援助的全方位支持；同时，阿斯利康还积极与上药云健康-益药金融和华泰保险合作，推进奥希替尼分期付款和保险项目，致力于通过多元化的金融援助方案减轻治疗负担。

　　阿斯利康中国副总裁肿瘤业务部负责人梁怡表示：“患者至上是阿斯利康的核心价值观，作为以创新为驱动的全球制药企业，一方面，我们将通过不断的研发投入，为患者带来更多改善生命的药物；另一方面，我们将积极配合政府，慈善机构，以各种方式提高药物的可及性和可支付性，切实减轻患者经济负担，让创新的药物惠及更多中国患者。过去十年里，易瑞沙 (吉非替尼)作为中国第一个肺癌靶向药物，开创了肺癌靶向治疗的先河，延长了大量肺癌患者的生命；今天，奥希替尼的上市，将进一步延续和提升肺癌患者的靶向治疗方案，让更多肺癌患者继续获得高质量的生存；未来，在各方的携手下，我们一定能够将肺癌变成一种可控的慢性病，让更多患者实现带瘤生存。”

　　小知识：关于非小细胞肺癌（NSCLC）

　　肺癌已成为人类因癌症死亡的主要原因，肺癌死亡人数约占所有癌症死亡人数的三分之一，超过因乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌死亡人数总和。肺癌患者中，约25%-40%肺癌患者随着病程发展会发生脑部转移。占欧洲非小细胞肺癌患者10-15%和占亚洲非小细胞肺癌患者30-40%的EGFR突变非小细胞肺癌患者，对现有的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂特别敏感。该抑制剂通过阻断驱动肿瘤细胞生长的细胞信号传递通路来抑制肿瘤。然而，肿瘤几乎总会对药物产生抗药性，导致疾病进展。在接受吉非替尼、厄洛替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者中，约三分之二患者的耐药由T790M次级突变引起。