低密度脂蛋白受体相关蛋白1介导Notch通路激活

Notch 信号通路控制细胞生长、分化和命运，其失调与各种人类遗传疾病和癌症有关。为了全面了解 Notch 通路的全球组织并确定 Notch 相关疾病的潜在药物靶点，作者建立了人类 Notch 通路的蛋白质相互作用图谱。通过将遗传和表型数据与生物信息学分析相结合，作者极大地扩展了这一途径，并发现了许多关键的调控因子，包括低密度脂蛋白受体相关蛋白1 (low-density lipoprotein-receptor-related protein 1， LRP1)。

作者证明LRP1介导Delta配体的泛素化链连接切换，进而影响配体的循环、膜定位和稳定性。在白血病模型中，LRP1抑制导致Notch信号抑制并降低肿瘤发生。作者的研究揭示了Notch通路的相互作用网络，并发现LRP1是Notch通路的一个关键调控因子，也是Notch相关癌症的一个可能的治疗靶点。

Notch信号通路最初是在果蝇身上发现的，至今已有近一个世纪的研究。它在从秀丽隐杆线虫(秀丽隐杆线虫)到哺乳动物的各种物种中高度保守，被认为是最重要的信号通路之一。Notch信号将一个细胞的命运与相邻细胞的命运联系在一起，并在细胞凋亡、分化和迁移的调控中发挥着核心作用，尤其是在发育过程中。

Notch信号的失调与多种人类疾病有关，从发育综合征到复杂的疾病，如阿尔茨海默病、心血管疾病和癌症。在T细胞急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和许多其他类型的癌症患者中发现了NOTCH1/2的激活突变，而在一些鳞状细胞癌(SCC)患者中发现了Notch受体功能缺失突变。

尽管Notch信号通路很重要，但在人类中，只有NOTCH1核相互作用体和重组信号结合蛋白免疫球蛋白J区(RBPJ)染色质/可溶性相互作用体被证实。系统地研究Notch通路的蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络有助于阐明这一重要信号通路的微妙调控及其与其他重要信号通路的交叉。

为了实现这一点，作者进行了串联亲和纯化，然后进行了质谱 (TAP-MS) 以表征与 Notch 通路的 13 个核心成分相关的蛋白质复合物。作者鉴定了许多高可信度的候选相互作用蛋白(HCips)，并建立了人类Notch通路的PPI网络。其中，作者发现LRP1通过改变Delta泛素化链连接来调节Delta配体的循环、膜定位和稳定性。利用秀丽隐杆线虫和果蝇模型，作者证实了LRP1是Notch通路的关键上游调控因子。在小鼠异种移植和T-ALL模型中，敲除LRP1可显著抑制白血病细胞迁移、侵袭和肿瘤发生，而使用其拮抗剂RAPm6对LRP1进行药理抑制也可抑制Notch信号和肿瘤发生。

在典型Notch通路中，配体与受体之间的相互作用是其启动的关键。Notch-delta相互作用最初在果蝇中被描述为一种反式相互作用，控制着表皮细胞和神经细胞发育途径之间的命运决定。然而，淋巴组织由分布于整个机体的单个细胞组成，可能缺乏这种类型的细胞-细胞接触。

然而，通过逆转录病毒介导的基因转移，在成年小鼠造血系统中过表达Dll4导致了一种表型，其特征是T细胞淋巴增生性疾病(局限于BM和淋巴组织)进展为涉及多个器官的单克隆T细胞白血病/淋巴瘤，提示膜结合的Dll4和/或细胞-细胞接触可能是淋巴瘤发生的必要条件。在作者的研究中，T-ALL细胞共同表达DLL3和Notch。作者只观察了LRP1缺陷下DLL3功能障碍对Notch信号活动的一般影响，没有详细关注顺式或反式相互作用。需要进一步的研究来探索综合性的生物事件。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Weixiang Bian et al. Low-density-lipoprotein-receptor-related protein 1 mediates Notch pathway activation. Dev Cell 2021 Oct 1;S1534-5807(21)00733-4. doi： 10.1016/j.devcel.2021.09.015.