Science：揭示星形胶质细胞调节有髓轴突的兴奋性和传导速度机制

星形胶质细胞支持整个中枢神经系统的神经元功能。在灰质中，它们在发育过程中调节突触数量，清除突触释放的神经递质以终止其作用并防止兴奋性中毒；控制细胞外钾浓度以防止过度兴奋；调节血流以确保足够的能量供应，为神经元提供乳酸以获得能量；并通过释放三磷酸腺苷（ATP）和作用于神经元受体以调节信息处理的其他胶质递质（gliotransmitter，即由胶质细胞释放的促进神经元和胶质细胞之间进行沟通的化学物）来应对细胞内钙浓度的上升。然而，它们在利用绝缘性髓鞘包裹的轴突（即有髓轴突）在灰质区域之间快速传递信息的白质中的作用尚不清楚（尽管它们被认为在发育期间和正常功能期间调节髓鞘形成）。

最近，有人提出，学习和记忆可能不仅反映了灰质中突触功能的变化，也反映了白质功能的变化。特别是，神经回路的功能可能由有髓轴突的传导速度的变化来调节，从而导致动作电位到达远处神经元的时间发生变化。这些速度的变化可能是由被动传导的有髓节间或可产生动作电位的可兴奋兰氏结（nodes of Ranvier）的特性改变而引起的。

在一项新的研究中，来自英国伦敦大学学院、弗朗西斯-克里克研究所和爱丁堡大学的研究人员利用免疫组化法评估星形胶质细胞与有髓轴突的相互作用，利用神经元刺激和光诱发星形胶质细胞中的钙离子释放来诱发钙离子依赖性胶质递质的释放，利用电生理学和药理学来描述星形胶质细胞释放的物质如何可能影响有髓神经元的轴突初始段（axon initial segment， AIS）和兰氏结。传导速度的测量和计算机建模使得他们能够解释这些结果。相关研究结果发表在2021年10月15日的Science期刊上，论文标题为“Astrocyte Ca2+-evoked ATP release regulates myelinated axon excitability and conduction speed”。

星形胶质细胞与进入胼胝体的大脑皮层V层中有髓神经元的轴突紧密相连。在星形胶质细胞内释放钙离子或刺激神经元的锋电位序列（spike trains）诱发星形胶质细胞内钙离子浓度的上升，从而引发这些细胞释放含ATP的囊泡。这在锥体神经元的轴突初始段和兰氏结中引发了内向电流。药理学实验表明，这是由受体A2aR（Gs-linked adenosine A2a receptor）激活所介导的，这提示着释放的ATP被细胞外酶转化为腺苷。A2aR提高了细胞内环状AMP（cAMP）的浓度，激活了介导内向超极化激活电流的超极化激活环核苷酸门控（hyperpolarization-activated cyclic nucleotide–gated， HCN）通道，从而使细胞去极化。在锥体神经元的轴突初始段中，A2aR的激活改变了兴奋性，从而改变了动作电位的产生，而在锥体神经元的兰氏结中，它降低了动作电位沿轴突的传导速度。

综上所述，如同在灰质中，星形胶质细胞内钙离子浓度调节ATP释放到白质的细胞外空间。在转化为腺苷后，它调节着有髓轴突的兴奋性和传导速度。在锥体神经元的轴突初始段中的兴奋性变化将导致细胞的突触输入和动作电位输出之间的关系发生变化。有髓轴突的传导速度的改变可能通过改变细胞输出突触的动作电位到达时间而改变神经回路的功能，从而改变突触后神经元的信号整合。星形胶质细胞衍生的腺苷水平的变化可发生在清醒和睡眠状态之间，而且细胞外腺苷浓度在能量剥夺的条件下会上升。因此，腺苷水平的这些变化可以控制白质信息流和神经回路功能。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jonathan Lezmy et al. Astrocyte Ca2+-evoked ATP release regulates myelinated axon excitability and conduction speed. Science， 2021， doi：10.1126/science.abh2858.