Acta Pharmaceutica Sinica B：铁死亡是抗胃癌作用的一种新机制

铁死亡是一种伴随铁依赖的脂质过氧化反应的细胞死亡，因此刺激性铁死亡可能是治疗胃癌的一种潜在策略，急需治疗药物。济源冬凌草甲素(JDA)是从济源冬凌草中分离得到的一种天然化合物，具有抗肿瘤活性，抗肿瘤机制尚不清楚，水溶性有限，阻碍了其临床应用。

在这里，作者展示了一种新的JDA衍生物a2，它可以抑制胃癌细胞的生长。在这里，作者的数据提示诱导铁死亡是介导a2的抗肿瘤活性的主要机制，a2有望成为治疗胃癌的一种有前途的化合物。

胃癌是第五大常见癌症，也是导致癌症死亡的第三大原因。有限的治疗策略，特别是明确的临床用药，促使抗胃癌新药的发展。

长期以来，中草药冬凌草一直被单独或与其他中草药配伍用于治疗胃肠道疾病。济源冬凌草甲素(JDA)是本课题组首次分离鉴定的，在申请的专利中命名为Ent-kaurane二萜(I)。然而，与冬凌草甲素一样，JDA的水溶性和较差的生物利用度大大限制了JDA的临床应用，促使科学家优化JDA的结构。

为了提高JDA的水溶性和生物利用度，设计合成了一系列JDA衍生物。其中，含有缬氨酸三氟乙酸酯的化合物a2对胃癌细胞具有良好的抗增殖活性。然而，a2的抗癌机制尚不清楚，需要进一步研究。

已有多种研究报道，胡萝卜烷二萜类化合物通过调节细胞周期、细胞凋亡、自噬和转移而发挥抗肿瘤作用。而p53、P21、CDK1/2、CDK2和cyclinD1的改变导致细胞周期阻滞，细胞凋亡的发生与bax、bcl-2、细胞色素c、caspase3/7/9和PARP的表达紊乱有关。

然而，这些报道主要集中在龙烷二萜的生物学效应上，其作用机制尚不清楚。随着分子生物学的发展，对位角叉烷二萜类化合物出现了NLRP3、AKT、BCRABL和过氧化物氧化还蛋白I等特异性靶标。因此，目前仍迫切需要研究a2的抗癌作用机制。

铁死亡是一种调节细胞死亡的形式，其特征是亚铁大量积累和脂质过氧化。SLC7A11和Gpx4是两种关键酶，它们分别通过转运L-胱氨酸到细胞内和减少脂质过氧化来阻止脂质活性氧(ROS)的产生。多种靶向SLC7A11或Gpx4的化合物显示抗癌活性。铁是一种氧化还原活性金属，在细胞内调节良好，铁水平升高在铁死亡的诱导过程中起着关键作用。因此，诱导铁死亡是一种破坏癌细胞的新方法。

在本研究中，作者发现一种JDA衍生物a2可以特异性地抑制胃癌细胞的生长。机制上，a2通过降低Gpx4，引起亚铁积累，从而诱导铁死亡。此外，作者还发现，铁死亡的预防有力地挽救了被a2抑制的细胞生长。重要的是，在胃癌患者来源的肿瘤异种移植(Pdx)模型中，a2具有不同的抑制肿瘤生长的作用，而gpx4的下调可以预测胃癌对a2的敏感性，从而使a2成为一种很有前途的胃癌治疗药物。

参考文献

Ying Liu et al. Identification of ferroptosis as a novel mechanism for antitumor activity of natural product derivative a2 in gastric cancer. Acta Pharm Sin B. 2021 Jun;11(6)：1513-1525.