CRISPR基因编辑技术正在改造胖子为瘦子，是福不是祸？

　　糖尿病（DM），是一种由胰岛素分泌不足引起糖代谢紊乱、血糖增高的慢性病。其典型症状俗称为“三多一少”——多尿、多饮、多食和体重减轻。被世界卫生组织（WHO）认为是四大非传染性疾病之一。

　　根据2019年国际糖尿病联盟(IDF)官网公布的最新全球DM地图（第九版）显示，目前全球有4.63亿DM患者，每11个成年人（20-79岁）中就有1人罹患DM。其中，中国是DM患者最多的国家，约有1.16亿患者。预计到2030年，全球DM患者会达到5.784亿。作为十大死因之一，仅2019年就有420万人年龄位于20-79岁的人死于DM或其并发症，相当于每8秒有1个人死于DM，约占全球全因死亡的11.3%。2019年，全球DM相关医疗支出约为7600亿美元。 

　　而对于约占DM九成的2型糖尿病（T2DM），主要的病理特征是胰岛素抵抗（组织或器官无法对正常浓度的胰岛素作出适当响应）。其中，肥胖是引起T2DM的一个主要危险因素。为此，来自台湾中国医药大学和美国哈佛大学干细胞研究所的科学家团队成功使用最新的CRISPR-Cas9为媒介进行基因活化。这种潜在的治疗方法具有改造白色脂肪细胞的可能性，将有望成为肥胖和糖尿病的治疗策略。

　　作为曾被《科学》（Science）杂志列为2013年年度十大科技进展之一，一直以来受到人们的高度重视的基因组编辑技术CRISPR/Cas9，最初是在细菌体内发现的，是细菌用来识别和摧毁抗噬菌体和其他病原体入侵的防御系统。就在前不久，10月7日，瑞典皇家科学院决定将2020年诺贝尔化学奖授予德国马克斯·普朗克病原学研究所的Emmanuelle Charpentier博士以及美国加州大学伯克利分校的Jennifer A. Doudna博士，以表彰她们在基因编辑领域的贡献。

　　这项研究发表在最新的《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。哺乳动物大多数脂肪细胞都属于白色脂肪，小动物和人类新生儿有大量棕色脂肪，这些细胞拥有大量线粒体，比白色脂肪更能高效地消耗能量物质产生热量。因此研究人员认为，治疗肥胖一个潜在的治疗方法就是进行人类棕色样（HUMBLE）脂肪细胞的移植，而后者进行了基因改造，被认为能够消耗能量。

　　研究人员在未完全发育为人类白色脂肪的阶段使用CRISPR-Cas9基因编辑技术促进一种叫做UCP1的基因表达，后者是一种只在棕色脂肪细胞中表达、能促进化学能转化为热能、被证明可以触发白脂肪祖细胞发展成棕色脂肪样细胞的蛋白。上述经改造的HUMBLE细胞移植到小鼠体内后，成功地向着类似小鼠自身棕色脂肪细胞方向发展。

　　结果表明，接受HUMBLE细胞移植的肥胖小鼠表达UCP1蛋白含量与典型的棕色细胞几乎相当，且存在比白色脂肪细胞更多的线粒体。同时，HUMBLE移植小鼠在葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性方面都有持续的改善（两者都是T2DM受损的标志），能量消耗也明显增加。最终，移植HUMBLE细胞小鼠的体重与接受棕色脂肪细胞移植的小鼠没有差异，但两者均比移植白色脂肪细胞的小鼠明显减轻。

　　该研究的通讯作者、美国哈佛大学Joslin综合生理学和代谢科的高级研究员Yu-Hua Tseng博士说：“在未来，这项技术有望通过将人体内少量的白色脂肪细胞切除，改造成棕色脂肪细胞，然后再植入体内，最终为仅靠节食和锻炼无法减肥的人带来希望。” 无独有偶，最近，隶属于美国多个机构的一组研究人员成功测试了将胰岛细胞移植到皮下以治疗小鼠和猴子的糖尿病（主要是1型糖尿病）的新方法，结果发表在《自然·代谢》（Nature Metablism）杂志上。

　　1型糖尿病（T1DM，旧称胰岛素依赖型糖尿病），约占所有DM的10%，多发于儿童期或青少年时期。是由于人体免疫系统攻击并破坏胰腺中产生胰岛素的β细胞导致不能产生足够的胰岛素导致的血糖升高。目前，普遍认为胰岛素注射是T1DM 患者控制血糖的必要手段，而胰岛移植是最有效的β细胞替代疗法。 近年来，一些研究已尝试将胰岛细胞移植到测试动物的肝脏中。

　　不幸的是，这种方法效果并不理想。胰岛细胞不能存活很长时间，同时还可能会导致出血、形成血栓、移植物排斥等并发症。因此，研究人员将目光瞄准到皮下移植，安全且便于抵达和检测。然而，由于缺乏新血管生成，细胞极易发生缺氧而死亡，因此极大地限制了移植物的存活和寿命。

　　为了帮助胰岛细胞在皮肤下移植后更长寿，该课题组人员首先将它们包裹在基于胶原蛋白的基质中。这不仅可以保护细胞，还可以使它们接受更多的氧气。他们通过将小鼠、猪和人的胰岛细胞移植到100只胰脏切除的测试小鼠中，发现小鼠可以保持正常的胰岛素和胰高血糖素水平，并且无需注射也可存活100天。论文通讯作者、美国宾夕法尼亚大学Ali Naji教授说：“尽管后续仍需开展进一步研究，但胰岛皮下移植或能为T1DM患者提供一种新的治疗选择。”

　　那么，胰岛移植的效果如何呢？美国国立卫生研究院（NIH）赞助的临床胰岛移植联合会进行了相应的3期临床试验，旨在在大批人群中测试胰岛移植新疗法，以确认有效性并监测副作用。研究的参与者为T1DM患者，他们普遍存在血糖水平管理问题，包括严重的低血糖症和低血糖意识不足等。

　　研究人员发现，胰岛移植后一年，87.5%的移植受者糖化血红蛋白（HbA1C）水平低于7％，超过一半（52.1%）的患者不需要服用任何胰岛素并且没有严重的低血糖发作。移植后两年，仍有71%的移植患者HbA1C水平低于7％。此外，该研究还发现，无论是否依赖胰岛素治疗，接受胰岛移植后的DM患者生活质量也得到了显着改善。

　　或许在20年前，想要利用细胞或基因疗法治疗肥胖或糖尿病都像是在看科幻小说。而随着科学技术的进步，如今，像CRISPR基因编辑这样的技术已有望改善慢性病患者的新陈代谢、体重、生活质量和整体健康。当然，基因编辑技术是一把“双刃剑”。科技是中性的，本身并无对错之分，但手握剑柄的我们，在下手的时候可能需要三思。