5年生存率仅约50%，这种“孤儿病”一定要尽早诊治！

　　孤儿病就是所谓的罕见病，是指发病率极低，患病人数小于总人口0.65%~1%的疾病。目前中国约有2000万罕见病患者，并且在以每年20万的速度递增。例如：IgG相关疾病，韦格纳肉芽肿、显微镜下血管炎等。在了解本文介绍的“孤儿病”之前先让我们看一个病例。

　　病例简述

　　患者男，70岁，发现血压升高伴肾功异常5个月。

　　现病史：入院前7个月，患者血清肌酐（Cr）水平为1.04 mg/dL，肾功能正常。5个月前收缩压突然增加到180mmHg，开始使用厄贝沙坦和氨氯地平治疗。经降压药物调整后，患者肾功能仍迅速恶化，Cr水平增至1.5 mg/dL。3个月前Cr为2.4 mg/dL， 2个月前Cr为3.8 mg/dL。由于入院前2周Cr水平上升至6.91 mg/dL，故收治入院。

　　既往史：既往雷诺现象病史10年，因血脂异常接受了2年的定期随访和药物治疗。

　　体格检查：脉搏79次/分，血压168/83mmHg。手指皮肤增厚，即手指肿胀，罗德曼总皮肤厚度评分为1分。胸部检查下腹部有双侧细纹。心脏、腹部及神经学检查均无异常。

　　辅助检查：

　　尿常规：尿蛋白（++）、尿隐血（±）、高倍镜下尿红细胞1-3个。24小时尿蛋白定量：0.51g/24h。生化检查：血尿素氮76 mg/ dL；Cr 8.41mg/dL。自身抗体检查：ANA  1：1280(着丝粒型)，抗着丝点抗体131 IU/mL，余抗体阴性。

　　胸部x线示：提示间质性肺炎，食管扩张;怀疑存在反流性食管炎。

　　腹部及肾脏CT示：左肾大小略有下降，右肾大小正常，无肾积水。

　　超声心动图示：右室收缩压轻度升高47 mmHg，疑有轻度肺动脉高压。

　　肾脏病理活检提示：肾活检标本中含有17个肾小球，其中1个完全硬化。光镜下，一个部位包括一条与小叶间动脉相对应的弧形动脉，并观察到粘液样内膜增厚。大多数小动脉腔狭窄，内膜或壁增厚，但非洋葱皮样改变；免疫荧光显微镜检查未见IgG、IgA、IgM、C3、C1q沉积。

　　诊断：结合患者雷诺现象、手指皮肤增厚、肺间质病变、抗着丝点抗体阳性诊断为局限性系统性硬化症。因严重高血压伴快速进展性肾功能衰竭，临床上诊断为硬化症肾危象（SRC）。

　　治疗：给予依那普利、多沙唑嗪和硝苯地平药物降压治疗。但患者肾功能极速恶化，入院第14天开始血液透析。

　　系统性硬化症

　　系统性硬化症（SSc）是一种病因不明的慢性多系统疾病，临床上以结缔组织沉积、导致的皮肤增厚和内脏结构和功能异常为主要特征。

　　主要的病理特点是：血管病变、免疫激活和细胞外基质过度合成和沉积。SSc可分为两种类型：一类是局限性皮肤SSc（lcSSc）表现为肢体远端、面部局限性皮肤增厚；另一类为弥漫性皮肤SSc （dcSSc），表现为对称性的肢体近端、远端、面部和躯干的皮肤增厚。SSc呈世界性分布，发病高峰为20-40岁，女性发病率是男性的3倍，患病率为每百万人口7-489例。

　　2013年由美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟年会（EULAR）组成的联合委员会共同制定了SSc的分类标准：

　　SSc到底和肾脏有何关系？

　　SSc主要的发病机制主要是内皮细胞激活与损伤及成纤维细胞活化，导致胶原过度沉积于皮肤和其他器官（包括肾脏、肺脏、心脏），进而造成器官功能受损。

　　肾脏是SSc受血管痉挛、动脉损伤影响最明显和最快的器官，相关研究表明约半数以上的SSc患者会出现肾脏受累，主要累及小动脉和微血管（小叶间和弓状动脉），肾组织病理表现为肾间质纤维化、血管弹力层增厚呈洋葱皮样改变、及肾小球基底膜增厚，常常可见到小动脉纤维素样坏死。

　　SRC是肾脏受累的最危重的表现，影响约2%-15%的SSc患者并可危及其生命。在有效治疗之前，大多数患者6个月内死亡。这也是SSc的主要死因之一。

　　20世纪80年代，随着血管紧张素转换酶抑制剂的引入，SRC的预后虽然有了显著改善，但是，SRC患者的生存状况却不容乐观。目前的SRC患者1年生存率为70%-82%，即使接受透析治疗，SRC患者的5年生存率仅为50%-60%。

　　SRC

　　SRC通常出现在早期、快速进展、弥漫性SSc患者。表现为恶性高血压，Cr水平升高，少尿和血栓形成，可迅速进展为肾衰竭。

　　SRC患者可出现高血压脑病、严重头痛、视网膜病变、癫痫和左心衰，或者出现血尿、蛋白尿继而出现肾衰竭。

　　发生机制：血管病变及血管内皮细胞激活和损伤可能是导致SRC的机制之一。

　　内皮细胞及基质的损伤会导致内皮细胞血管黏附分子1、细胞间黏附分子1、E-选择素和P选择素以及趋化分子的产生，导致淋巴细胞、自然杀伤细胞、平滑肌细胞及成纤维细胞活化并迁移到血管周围，导致血管内膜和平滑肌细胞的增生，伴有基质沉积和血管周围纤维化，引起官腔狭窄，最终导致血管闭塞，造成肾脏受损，及肾脏危象的产生（图2）。

　　图2：目前公认的影响硬皮病肾危象发展的因素

　　治疗：及早识别因SSc造成肾性高血压危象与及时准确的治疗是保护肾脏脏，防止肾衰竭和高血压脑病发生的关键。让我们看看2016年英国风湿病学会（BSR）和英国风湿病卫生专业人员协会（BHPR）系统性硬化症治疗指南对SRC的治疗推荐如下：

　　1）对有SRC风险的患者需要密切监测血压，至少每周1次。

　　2）早期识别并接受血管紧张素转化酶抑制剂治疗SRC的危险因素。包括：

　　病程＜4年；

　　广泛且进展快速的皮肤增厚；

　　新发贫血；

　　新发心血管事件；

　　抗RNA聚合酶Ⅲ抗体阳性；

　　使用糖皮质激素治疗（泼尼松≥15mg）。

　　3）其他降压药可与血管紧张素转化酶抑制剂联合用于SSc相关的顽固性高血压的治疗。

　　参考文献：

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