贺建奎的“基因编辑婴儿”，更可能英年早逝！

　　2018年末中国教授贺建奎对双胞胎婴儿进行基因编辑事件引起了全世界的关注。他试图通过基因编辑技术，使婴儿获得可遗传的对部分艾滋病的免疫力。

　　然而最新研究再次将此事件推至风口浪尖，《自然医学》近日刊发的研究发现，自然变异而携带贺建奎改造的基因的人，很可能英年早逝！

　　事件回顾： 什么基因被编辑了

　　在这个事件中编辑的基因被称为CCR5。

　　CCR5基因表达的产物是白细胞表面的一种蛋白质，称为CCR5蛋白质。一些特定类型的HIV病毒（如R5型）进入并感染宿主细胞的过程需要借助CCR5蛋白质。

　　然而，在某些人群的基因组中含有CCR5基因的一个突变型，称为CCR5-Δ32，有一段长为32个碱基对的缺失。其表达产物无法被HIV病毒识别和结合，因此可对R5型HIV病毒引起的艾滋病有免疫力。

　　为什么基因编辑会影响寿命？

　　利用基因编辑获得免疫艾滋的初衷是有益的，但伯克利学院现在的一项研究显示，这种做法却可能会有一定的潜在风险。

　　加州大学伯克利分校的整合生物学教授 Rasmus Nielsen 通过研究现在的遗传变异来探索人类起源和演化。在贺建奎的实验公布之时，他的博士后研究员正好在开发一个算法，评估基因突变与寿命的关联。于是他们决定先对 CCR5-∆32 突变进行分析，利用英国生物样本库上的信息研究它对人体的影响。

　　Rasmus Nielsen 团队对世界最大的人类基因数据库：英国生物样本库进行了研究，分析了缺少CCR5基因以及天生发生CCR5-Δ32突变与健康风险之间的关系。

　　根据英国生物样本库中有40多万人的基因型以及他们出现的健康问题和特征，研究者将基因型分为三种：

　　一种携带两个Δ32突变；

　　一种是携带一个Δ32突变和一个CCR5基因；

　　另一种是携带两个CCR5基因。

　　贺建奎人工基因编辑的婴儿属于第一类。

　　结果研究者们发现，携带两个Δ32突变的人，也就是完全缺少CCR5基因的人， 活到76岁的可能性要比其他人低21%！

　　对于 76 岁以上群体，研究作者无法获得足够的数据，因此不作分析。不过借助统计模型，这一结论可以推广到所有年龄段。[1]

　　CCR5基因缺失的得与失

　　研究者发现CCR5基因不仅是艾滋病毒侵入人体的渠道，它可能还有其他作用。

　　该基因活跃于大脑，让人类抵抗其他病毒感染，尤其是流感。先前有研究已经显示， 缺少CCR5基因的人因流感死亡的比例是携带CCR5基因者的数倍。尽管携带了2个突变对艾滋病毒免疫，但因流感死亡的风险却会增高。[2]

　　此外，单纯编辑该基因还是有诸多风险。

　　第一，艾滋病病毒有多种亚型，缺少CCR5基因对于使用CXCR4受体蛋白的X4型HIV病毒并没有免疫能力。

　　其次，目前的基因编辑技术并没有想象的那么精准、高效。像这样虽然在对准的靶点做了编辑，但是可能存在编辑出错。

　　而且，基因编辑除了对靶点的编辑会出差错之外，还有可能在别的地方进行编辑，也就是所谓“脱靶”。如果被改动的地方是没有功能或不重要的，那倒没什么。但是有可能有重要功能的基因被改动了，那就会导致疾病 ，而与癌症相关的基因中众多，后果难以预期。

　　过去人们对于CCR5基因的功能认识并没有很清楚，认为CCR5在正常免疫中的作用尚不明确。《复杂疾病遗传学》（Genetics of Complex Disease）书中指出：“一般而言，CCR5并不会影响免疫反应，但它在对某些西尼罗河病毒感染的免疫反应中扮演重要的角色”

　　现在我们知道，CCR5基因对健康也许很重要。去掉该基因的人可能更容易患其他疾病。也许人工剪去这种蛋白质的突变对生物并不好，现在就将CRISPR技术用于基因编辑还是为时过早。

　　参考资料：

　　[1]Wei， X. & Nielsen， R. Nature Med. https：//doi.org/10.1038/s41591-019-0459-6 (2019).

　　[2]Falcon， A. et al. J. Gen. Virol. 96， 2074–2078 (2015).