阿司匹林又一年，10项研究大盘点！

　　阿司匹林（Aspirin）的前身柳树皮从3500年前就开始解决人们头疼脑热的问题，连希波克拉底都让产妇嚼柳树皮以缓解生产的疼痛。

　　到了1897年，德国化学家Felix Hoffmann终于成功制备出了稳定的阿司匹林晶体，于1899年正式注册了“阿司匹林”，1904年正式投产，让这种药物从此走上了不断开挂的“神药”之路。

　　阿司匹林除了缓解头疼脑热之外，和心脑血管系统疾病结缘的时间也不短。早在1978年，阿司匹林就第一次成功登顶NEJM，宣告阿司匹林或可用于卒中的二级预防。

　　又过了20年，1997年刊登于NEJM的研究又提出了阿司匹林能用于心血管疾病的一级预防。

　　5年后，一项荟萃了195项随机试验的分析显示，高危患者使用阿司匹林，其严重心血管事件、非致死性心肌梗死、非致死性卒中及血管相关死亡风险降低，其获益超过了颅内出血的风险。

　　美国预防服务工作组（USPSTF）也于同年正式推荐冠心病风险增加的成年人使用阿司匹林来预防心血管疾病的发生。

　　2016年最新版本的USPSTF推荐阿司匹林的预防作用更从心血管疾病，进一步扩展到了结直肠癌的预防。

　　然而，“神药”永远在路上，辉煌的过去并没有让它停下脚步——到了2018年仅NEJM、Lancet、JAMA、BMJ四大医学杂志就刊登了数十项阿司匹林相关的临床研究。

　　又是一年岁末，我们盘点了其中15项研究，看看今年的神药哪里又“神”了？

　　1 多个缺血灶的卒中患者可从阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗中获益

　　上线日期：2018年03月26日

　　发布杂志：JAMA Neurology

　　doi： 10.1001/jamaneurol.2018.0247.

　　脑梗塞的模式包括多发急性缺血（MAI）、单发急性缺血（SAI）和无急性缺血（NAI）。不同的梗塞模式可评估短暂性脑缺血发作（TIA）和小卒中的复发风险，但其与双抗治疗获益的关系尚不清楚。

　　CHANCE研究纳入了1089名非心源性TIA或小卒中患者，以MR将患者分为不同的脑梗塞模式，并分别以氯吡格雷+阿司匹林或安慰剂+阿司匹林加以干预。

　　结果发现，MAI及SAI患者卒中复发风险分别为NAI患者的5.8倍和3.9倍。MAI患者中，使用双抗治疗较单独使用阿司匹林能够降低卒中复发的风险（10.1% vs 18.8%， HR 0.5， 95%CI 0.3-0.96; p = 0.04），但其治疗后复发风险与SAI患者相近。

　　SAI患者中两种疗法的区别不显著（8.9% vs 8.5%，HR 1.1， 95%CI 0.3-11.1; p = 0.56）。治疗与脑梗塞模式有交互作用，氯吡格雷+阿司匹林双抗治疗不会增加中度至重度出血风险。

　　这一研究是对CHANCE研究数据的再次分析，研究人员从中发现了脑梗塞模式在再次卒中风险分层中的价值，并提出因为大动脉粥样硬化、动脉-动脉栓塞而发病的患者可能最适合双抗治疗，但这一看法还需要进一步证实。

　　2 轻度缺血性卒中或高风险TIA患者双抗治疗不易缺血、易出血

　　上线日期：2018年05月16日

　　发布杂志：NEJM

　　doi： 10.1056/NEJMoa1800410.

　　氯吡格雷+阿司匹林的双抗治疗可以降低轻微缺血性中风或短暂性脑缺血发作（TIA）后3个月内复发性卒中的发生率。

　　研究纳入4881名患者，第1天接受600 mg负荷剂量的氯吡格雷，然后每天接受75 mg氯吡格雷+50～325 mg阿司匹林或单独使用相同剂量的阿司匹林，观察缺血性中风、心肌梗塞或缺血性血管死亡的风险。

　　由于氯吡格雷+阿司匹林的双抗治疗已被确认与较低的缺血事件风险和较大的出血风险相关，因此患者数量达到预期的84％后提前终止。

　　双抗治疗的患者发生缺血事件的风险较低（5.0% vs 6.5%， HR 0.75， 95%CI 0.59-0.95; p = 0.02），大多数发生在第1周内。然而，双抗治疗的患者出血风险更高（0.9％ vs 0.4％， HR 2.32， 95%CI 1.10-4.87; p = 0.02）。

　　这一研究扩展了仅限于中国人群的CHANCE研究的结果。在CHANCE研究中，较小的负荷剂量或较短的联合时间可能会降低出血的风险，此外，CYP2C19基因与不完全代谢相关的变异在亚洲人群中也较为多见。这或能部分解释两项研究中双抗出血风险的差异。

　　3 阿替普酶 vs 阿司匹林对急性缺血性脑卒中患者功能结局无差异

　　上线日期：2018年7月10日

　　发布杂志：JAMA

　　doi：：10.1001/jama.2018.8496.

　　一半以上的急性缺血性卒中患者会出现轻微的神经功能受损，在美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）中评分为0-5分。

　　研究比较了阿替普酶（altepase） vs 阿司匹林对于这群损伤较轻的患者90天功能结局改善的影响，共纳入了来自美国53个卒中网络的169名男性和144名女性患者，平均年龄62岁。

　　研究中的313名患者中，有156人在卒中发生后3小时内接受了阿替普酶注射+口服安慰剂治疗，157人在卒中发生后24小时内接受了安慰剂注射和口服阿司匹林治疗，以脑卒中评估常用的改良Rankin量表得分作为结果评估了两种药物的疗效。

　　结果发现，在90天时阿替普酶组和阿司匹林组相比，两者的神经功能改善效果相当（78.2％ vs 81.5％， 差异 -1.1％， 95％CI -9.4％～7.3％）。 5名阿替普酶治疗患者（3.2％）出现了注射36小时内的颅内出血。

　　神经功能轻微受损的急性缺血性卒中患者中，阿替普酶与阿司匹林治疗相比并未增加90天时功能改善的可能性，但出现的颅内出血较多。不过，由于研究的提前终止，进一步的结论可能需要额外的研究才能确认。

　　4 阿司匹林对血管事件和癌症风险的影响与体型/剂量有关

　　上线日期：2018年07月12日

　　发布杂志：Lancet

　　doi：10.1016/ S0140-6736(18) 31133-4.

　　虽然阿司匹林被广泛地运用于心血管事件和结直肠癌的预防，但其预防效果似乎有限，这可能与患者的体型及其服用剂量的比例有关，体型较大的患者服用剂量不足或体型较小的患者服用剂量过多均可能影响这一结果。这项研究就关注了体型、剂量对阿司匹林预防效果的影响。

　　结果发现，低剂量的阿司匹林（75-100 mg）对心血管事件的预防作用随着体重的增加而逐渐下降，50-69 kg的患者可以从中获益，但80％体重70公斤或以上的男性和近50％体重70公斤或以上的女性无法从中获益，心血管疾病死亡率反而增加。

　　而高剂量的阿司匹林（≥325 mg）对于心血管事件的预防效果则在体型较大的患者中出现。这一结果在两性、糖尿病患者中一致，且与先前阿司匹林在卒中二级预防中效果的研究结果一致。

　　低剂量阿司匹林仅对70 kg以下人群有效，而高剂量阿司匹林仅对70 kg以上人群有效，对癌症的预防效果也与对心血管事件的作用类似。因此，仅开具一种阿司匹林剂量的处方可能不是最佳的方法，根据患者的体型量身定制适量的处方或能带来更多获益。

　　5 中等风险患者使用阿司匹林降低首次心血管事件发生

　　上线日期：2018年08月26日

　　发布杂志：Lancet

　　doi：10.1016/ S0140-6736(18) 31924-X.

　　尽管阿司匹林在心血管事件一级预防中已经应用多年，但仍然存有很多争议。ARRIVE研究则评估了阿司匹林与安慰剂在中等风险的患者中，对于预防首次心血管事件发生的效果及其安全性。

　　研究纳入了来自7个国家501个中心的12546名中等心血管疾病风险的患者，排除了胃肠道出血或其他出血性疾病以及糖尿病的患者。

　　患者被随机1：1地分配至肠溶阿司匹林组（100 mg）或安慰剂组。研究人员主要考察了两组之间心血管事件死亡、心肌梗塞、不稳定性心绞痛、卒中或短暂脑缺血发作（TIA）的发生。

　　结果发现，两者之间的差别并不显著（4.29% vs 4.48%， HR 0.96， 95%CI 0.81-1.13; p = 0.6038），总体不良反应的发生率及严重不良反应发生率无明显差异，但阿司匹林组治疗相关不良反应的发生率（p < 0.0001）和出血发生率较高（0.0007）。

　　研究中心血管事件的发生率低于预期，这可能反应了心血管风险预防措施的效果，因此这一研究可能更能代表低心血管疾病风险人群的情况，并且研究结果也与先前的研究一致。然而，对于阿司匹林在中等风险人群心血管事件预防中的作用在本次研究中尚无法得出确切结论。

　　6 利伐沙班 vs 阿司匹林用于卵圆孔未闭和来源未定的栓塞性卒中

　　上线日期：2018年09月28日

　　发布杂志：Lancet Neurol

　　doi：10.1016/ S1474-4422(18) 30319-3.

　　卵圆孔未闭（PFO）是来源未定的（ESUS）栓塞性卒中的原因之一，先前有研究表明与抗血小板治疗相比，抗凝治疗能够减少这类患者的卒中的复发。NAVIGATE ESUS研究比较了利伐沙班 vs 阿司匹林对于ESUS患者卒中二级预防的效果和安全性。

　　研究纳入了31个国家459个中心的7213名患者，分别使用利伐沙班或阿司匹林进行治疗，经过胸超声心动图（TTE）和经食道超声心动图（TOE）的检查，发现其中7.4%的患者患有PFO。由于试验提前终止，因此患者的平均随访时间为11个月。

　　结果发现，患有PFO的患者中，利伐沙班 vs 阿司匹林缺血性卒中复发的发生率并无明显差异（2.6 vs 4.8/100人·年， HR 0.54， 95%CI 0.22-1.36）。而在无PFO的患者中的结果类似（HR 1.06， 95%CI 0.84-1.33; p = 0.18）。

　　研究人员进一步荟萃了NAVIGATE ESUS、PICSS和CLOSE研究的数据倾向于使用抗凝药物预防缺血性卒中（HR 0.48， 95%CI 0.24-0.96; p = 0.04），在患有PFO的ESUS患者中抗凝能够降低约一半的卒中复发风险，但仍需要进行抗凝、抗血小板、PFO封堵等治疗的进一步试验。

　　7 阿司匹林一级预防糖尿病患者心血管事件功过相抵

　　上线日期：2018年10月18日

　　发布杂志：NEJM

　　doi：10.1056/NEJMoa1804988.

　　糖尿病与心血管事件的风险增加有关，而阿司匹林可降低缺血性血管事件的风险，但出血风险会相应增加。

　　ASCEND研究探索了没有明显心血管疾病的糖尿病患者每天使用100 mg阿司匹林，预防首次心血管事件发生的效果，包括心肌梗塞、卒中、短暂脑缺血发作和颅内出血之外的任何心血管事件死亡的发生。

　　研究中共纳入了15480名患者，分别接受100 mg阿司匹林或安慰剂的治疗。在随访的7.4年间，阿司匹林组发生严重心血管事件的比例较安慰剂组明显降低（8.5% vs 9.6%， OR 0.88， 95%CI 0.79-0.97; p = 0.01），但相应的出血风险也明显增加（4.1% vs 3.2%， OR 1.29， 95%CI 1.09-1.52; p = 0.003），大多数为胃肠道出血或其他颅外出血。两组胃肠道癌症（2.0% vs 2.0%）或所有癌症的发病率（11.6% vs 11.5%）之间没有明显差异。

　　研究人员认为在没有明显心血管疾病的糖尿病患者中使用阿司匹林能够预防心血管事件的发生，但也有出血之虞，获益和风险基本相抵消。

　　8 阿司匹林对健康老年人健康生存、心血管事件和全因死亡率的影响

　　上线日期：2018年10月18日

　　发布杂志：NEJM

　　doi：10.1056/NEJMoa1800722; 10.1056/NEJMoa1805819; 10.1056/NEJMoa1803955; 10.1056/NEJMe1812000.

　　阿司匹林对于健康老年人的影响很复杂。阿司匹林用于心血管事件二级预防已经很成熟，但对于健康老年人心血管疾病一级预防中的作用尚不清楚。

　　此外，阿司匹林对于这些老年人的无残疾健康生存时间以及最终的全因死亡率的影响也并无定论。ASPREE研究就这些方面开展探索并在NEJM上同期刊发三篇文章。

　　研究2010-2014年从美国和澳大利亚招募了19114名年龄在70岁以上，没有心血管疾病、痴呆或残疾的老年人，其中有9525人接受了每日100 mg的阿司匹林肠溶片，9589人接受安慰剂治疗。

　　在中位随访了4.7年之后，主要观察了这些健康老年人的死亡、痴呆、残疾、出血事件、心血管疾病的发生情况，包括致命性冠心病、非致死性心肌梗死、致死性/非致死性卒中和心力衰竭住院。随访期间共1052人不幸离世。

　　关于健康生存的研究结果发现，阿司匹林组和安慰剂组相比，死亡、痴呆或残疾的复合发生率没有显著差异（21.5 vs 21.2/1000人·年， HR 1.01， 95%CI 0.92-1.11; p= 0.79），两组在最后一年的依从率分别为62.1%和64.1%。两组之间死亡、痴呆或残疾的差异都不显著，但阿司匹林组的出血率要高于安慰剂组（3.8% vs 2.8%， HR 1.38， 95%CI 1.18-1.62; p < 0.001）。

　　关于心血管事件的研究结果发现，阿司匹林组和安慰剂组相比，心血管疾病的发病率没有明显的差异（10.7 vs 11.3/1000人·年， HR 0.95， 95%CI 0.83-1.08），但主要出血事件的发生率在阿司匹林组更高（8.6 vs 6.2/1000人·年， HR 1.38， 95%CI 1.18-1.62; p < 0.001）。

　　关于全因死亡率的研究结果发现，阿司匹林组和安慰剂组相比，全因死亡率略高（12.7 vs 11.1/1000人·年， HR 1.14，95%CI 1.01-1.29）。其中，癌症是阿司匹林组死亡率较高的主要原因，造成了每1000人·年约1.6人的死亡；因癌症而不幸离世的人群在阿司匹林组中较多（3.1% vs 2.3%， HR 1.31， 95%CI 1.10-1.56）。

　　每日服用100 mg阿司匹林的健康老年人并未延长5年内无残疾的健康生存期，也并未发现心血管疾病风险显著降低，反而导致出血的风险显著增加。此外，还意外地发现阿司匹林组的癌症相关死亡风险及全因死亡风险稍高，这一结果应当被谨慎解释。

　　在同期的编辑评论中问到：在阿司匹林化学合成150年之后，我们究竟该怎么用它进行预防？文中认为，对于心血管疾病的二级预防，阿司匹林的益处大于出血风险。

　　与之相反，对于心血管疾病的一级预防，主要取决于年龄和是否患有糖尿病，目前的实践发现使用阿司匹林进行预防的益处-风险比很小。 因此，除了饮食、运动和戒烟之外，在心血管疾病的一级预防中可能仅需他汀类药物。

　　总结

　　距离阿司匹林首次登上NEJM用于卒中的二级预防已经40年，但其相关的研究依然层出不穷。在这里，我们仅仅回顾了2018年阿司匹林在卒中等心脑血管疾病中的应用——阿司匹林虽然有神药的称号，但神药虽“神”，也并不能永远单打独斗，与氯吡格雷/利伐沙班等药物合用有时会有更好的效果。

　　然而，也有一些领域就非阿司匹林莫属，新药有时还不如这员老将，让人不得不感叹姜还是老的辣！同时，进一步的研究也在探索阿司匹林在何种人群中预防效果最好，具体使用多少剂量才能平衡收益与风险，用更精准的用药为患者带来最大的获益。