Nature：重大进展！揭示循环持久性细胞促进癌症复发机制

大多数癌症相关死亡不是发生在患者第一次患肿瘤时，而是发生在治疗几个月或几年后癌症复发时。科学家们认为，一组罕见的癌细胞，即持久性细胞（persister cell），可能促成了这种复发。持久性细胞只占癌细胞的一小部分；正如它们的名字所暗示的那样，尽管有药物治疗，它们仍然存在，可以在体内生存足够长的时间，获得新的突变，使它们能够逃避药物，并最终推动肿瘤的复发生长。

如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院和布罗德研究所的研究人员发现一小部分持久性细胞，即循环持久性细胞（cycling persister cell），不仅在暴露于癌症药物时能够存活，而且即使在不断的药物治疗下也能保持生长和增殖的能力。在这项新的研究中，他们开发了一种新的系统来追踪这些细胞，并用单细胞基因组学对它们进行分析。该分析确定了可能使这些细胞对治疗产生抗性的关键特征以及它们用来生长的生化途径。相关研究结果于2021年8月11日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Cycling cancer persister cells arise from lineages with distinct programs”。

这些研究结果可能有助于解释为什么这么多在实验室里显示有希望的癌症治疗方法在临床试验中遭遇失败。这些作者指出，靶向这些持久性细胞的新疗法可能可以延迟或最终阻止疾病复发。

论文共同通讯作者、哈佛医学院细胞生物学教授Joan Brugge说，“这项研究让我们对药物治疗后细胞状态的动态变化有了前所未有的了解。这种信息对于制定预防治疗抗性的策略至关重要，毕竟治疗抗性严重限制了当今大多数靶向治疗的有效性。”

论文第一作者、布罗德研究所博士后研究员Yaara Oren说，“我们希望我们的研究将提供一个垫脚石，帮助科学家们开始确定针对复发患者的治疗方法。”

寻找持久性细胞

尽管科学家们知道循环持久性细胞的存在，但它们在持久性细胞中相对罕见---大约每1000个持久性细胞中就有5个保持“循环”或分裂能力的循环持久性细胞---这使得它们难以被分离和表征。

为了能够更密切地研究持久性细胞，这些作者开发了一种名为Watermelon的标记系统，在显微镜下追踪活细胞，或用单细胞基因组学对其进行分析。在该系统中，一种红色标签被用来标记单个细胞，并随着这些细胞的分裂和增殖而逐渐变淡，这使得科学家们能够将循环持久性细胞和非循环持久性细胞（non-cycling persister cell）分开。将这种红色标签与标记特定细胞系的绿色标签结合起来，就能够追踪细胞的增殖以及它们起源自哪种细胞亚型。最后，遗传 “条形码”---独特的DNA序列---标记并识别了细胞群体中的每个可以测序的起始细胞。

一旦这些作者根据这些细胞的增殖能力对其进行分选，他们就使用单细胞RNA测序和代谢分析来研究每个细胞在治疗下能够进行增殖的机制。

研究循环持久性细胞

为了了解持久性细胞在药物治疗下的表现，这些作者用美国食品药品管理局（FDA）批准的常用药物处理它们，其中这些药物靶向特定的癌症驱动基因。他们发现，循环持久性细胞和非循环持久性细胞遵循不同的轨迹，它们中的每一个都有独特的RNA谱。与非循环持久性细胞相比，循环持久性细胞显示出抗氧化基因程序的表达增加，并产生了一系列独特的代谢物。令他们惊讶的是，他们还发现，循环持久性细胞依赖于基于脂肪酸的代谢，而不是基于葡萄糖的代谢，而在通常情况下，癌细胞对糖成瘾。这些观察结果在多个癌症细胞系、小鼠癌症模型和人类肺部肿瘤样本中都是一致的。

Oren说，循环持久性细胞的这些特征可能解释了为什么靶向持久性细胞的治疗可能无法阻止复发。虽然一种治疗方法最初可能会减少持久性细胞的总体数量，但是这项新的研究表明，该方法可能会增加循环持久性细胞的比例，它们更有可能推动癌症复发。有了更多的生存和增殖时间，这些细胞也可能获得促进抗药性的突变。

这些作者建议特异性靶向循环持久性细胞的治疗方法可能更为有效地延迟癌症复发。为了测试这一假设，他们用一种标准的癌症疗法与一种脂肪酸氧化抑制剂联合处理人类肺癌细胞，其中脂肪酸氧化是促进循环性宿主细胞生长的代谢途径。在以这种方式治疗的肿瘤中，循环持久性细胞的比例下降。

展望未来，Oren渴望看到癌症领域使用持久性细胞的细胞模型和动物模型，以更好地了解这些细胞如何促进治疗抗性和癌症复发，并发现新的药物靶标。“我希望在我有生之年，我们能够告诉患者他们被治愈了，因为他们真的没有癌细胞了。"这很雄心勃勃，但我很乐观。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yaara Oren et al. Cycling cancer persister cells arise from lineages with distinct programs. Nature， 2021， doi：10.1038/s41586-021-03796-6.

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