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取消关注2019年NCCN年会的主题是扩大生物标志物检测以指导癌症精准治疗。继传统手术治疗、放疗和化疗之后,靶向治疗成为结直肠癌的精准治疗方法。快速准确的检测相关疾病的分子标志物是开展靶向治疗的基础。
自2009年KRAS被发现是结直肠癌的分子标志物以来,大量的临床研究陆续发现了NRAS、BRAF、MMR/MSI等一系列与结直肠癌靶向药物疗效预测、疾病预后、辅助化疗等相关的分子标志物。
目前,FDA批准13种药物治疗结直肠癌,其中只有4种是由生物标志物驱动的。2019年NCCN结直肠癌治疗指南增加基于BRAF、MEK和NTRK融合靶点的治疗。
在2019年NCCN年会上,美国科罗拉多大学癌症中心的 Wells A. Messersmith教授带我们回顾了2019年NCCN结直肠癌指南重要更新及相关研究。
mFOLFOXIRI + EGFR
基于II期VOLFI研究,无法切除的IV期转移性结直肠癌患者(mCRC)新增了另外一种选择:mFOLFOXIRI方案(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康)加EGFR抑制剂帕尼单抗用于KRAS/NRAS/BRAF野生型和仅存在左侧肿瘤不可切除的mCRC患者。
在VOLFI研究中,96名患有RAS野生型mCRC患者以2:1的比例随机分配接受mFOLFOXIRI联合帕尼单抗(n = 63)或仅mFOLFOXIRI(n = 33)。联合帕尼单抗组客观缓解率(ORR)为85.7%,而单独使用mFOLFOXIRI ORR为54.5%。
MSI/MMR
尽管微卫星不稳定性(MSI)和错配修复(MMR)通常不具有遗传性,但这并不能排除Lynch综合征,大约有1%BRAF V600E突变(伴MLH-1缺失)的癌症是林奇综合征。在BRAF V600E突变的病例中,如果有强家族史则推荐进行种系基因检测。
最新指南推荐采用免疫组化的方法来检测导致Lynch综合征的4种错配修复基因:MLH1,MSH2, MSH6和PMS2。
免疫治疗
针对MSI-H和dMMR患者,NCCN指南推荐新的一线免疫治疗选择nivolumab或pembrolizumab,或nivolumab联合ipilimumab(2B类推荐),适用于不耐受细胞毒性化疗联合方案的患者。这些免疫治疗药物方案在指南中也被推荐为dMMR/MSI-H患者的二线和三线治疗方案。
NTRK基因融合
Larotrectinib现已成为NTRK基因融合阳性的转移性CRC患者的二线治疗选择,基于2018年发表在新英格兰医学杂志上的关键性研究结果。
从2015年3月到2017年2月,研究人员分析了55例参加了3项正在进行的I期、II期临床试验的TRK基因融合患者的数据。患者年龄从4个月到76岁不等,全部患者(12例儿童,43例成人)患有包括阑尾癌,乳腺癌,胆管癌,结直肠癌,胃肠道间质瘤(GIST),婴儿纤维肉瘤,肺癌,黑色素瘤,胰腺癌,甲状腺癌等17种肿瘤。其中转移性结直肠癌患者入组4例,1例患者应答良好。
FDA于2018年11月批准用Larotrectinib用于治疗携带NTRK基因融合、不可手术切除或转移性实体肿瘤,不需要考虑癌症的区域,这些患者没有已知的获得性耐药突变、没有令人满意的治疗方法。
BRAF和MEK突变
最新版NCCN指南新增两种针对BRAF V600E突变阳性晚期患者的后续治疗选择,分别是:
(1)dabrafenib(达拉非尼)+trametinib(曲美替尼)+西妥昔单抗/帕尼单抗
该方案基于 NCT01750918研究。研究纳入经治 BRAF突变的晚期结直肠癌患者,随机分组三组:D+T组、D+P组、D+T+P组。在35例接受三药方案组的患者中,最终整体有效率为26%,有1例患者达到完全缓解,疾病控制率为83%。有效率方面远高于两药联合的10%ORR。也因此成为此类患者可选方案之一。
(2)encorafenib+binimetinib+西妥昔单抗/帕尼单抗
该方案基于III期BEACON CRC研究。Encorafenib是BRAF抑制剂、binimetinib是MEK抑制剂。采用三种药物联合方案治疗30例经治进展的BRAFV600E突变的转移性结直肠癌患者,有效率可达到48%,其中有3位患者达到完全缓解,疾病控制率可达93%。中位PFS为8个月,中位OS为15.3个月。
主任医师
广东省中医院 肿瘤科(内一科)
主任医师
南阳市第二人民医院 肛肠科
主任医师
中国中医科学院西苑医院 肿瘤科
副主任医师
中山大学附属第六医院 肿瘤内科
主任医师
中山大学附属第六医院 直肠癌联合诊治中心
三级甲等 综合医院 公立
重庆市渝中区临江路74号
二级 综合医院 公立
和布克塞尔蒙古自治县
二级甲等 综合医院 公立
河南省林州市太行路41号
二级甲等 综合医院 公立
上海市黄浦区重庆南路149号
三级 专科疾病防治院(所、中心) 公立
河南省驻马店市驿城区雪松路东段51号
二级甲等 妇幼保健院 公立
山西省大同县