沪专家发现结直肠癌生成的巨噬细胞可改善患者预后

　　近期，东方医院胃肠外科韩俊毅博士与瑞士巴塞尔大学外科研究所一项联合研究中，揭示了结直肠癌浸润巨噬细胞可能与众不同，“弃恶从善”而具有抗肿瘤作用。

　　相关的成果以“结直肠癌生成的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子可以改善患者预后（GM-CSF production by tumor cells is associated withimproved survival in colorectal cancer）”为题，以共同第一作者在线发表于肿瘤研究期刊“临床肿瘤研究（Clinical Cancer Research）”，其影响因子为7.837。

　　这项研究成果不仅加深了医学界对肿瘤免疫的认识，其更深远的意义在于提供一条可能改善结直肠癌患者生存的新途径。更为可喜的是，这项研究也把东方医院胃肠病科的中瑞合作带入了更高领域。

　　2011年在“中瑞科技合作项目（SSSTC）”框架下，东方医院胃肠病科与瑞士巴塞尔大学外科研究与医院管理研究所成为的姐妹科室。利用此平台，曾留学瑞士的韩俊毅博士与巴塞尔大学Spagnoli教授对结直肠癌浸润巨噬细胞进行了深入研究。首先，他们通过近千例的临床样本研究发现结直肠癌浸润并表达糖类抗原16的巨噬细胞与患者良好预后相关，进而推测结直肠浸润巨噬细胞的表型和功能可能与其他大多数肿瘤不同，但是缺乏证据支持。

　　巨噬细胞在不同的微环境下，可以呈现截然不同的功能和表型，称为巨噬细胞极化。按此理论，根据激活后巨噬细胞的功能大致将其分为2 类：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)可以刺激产生具有抗肿瘤作用的巨噬细胞（M1 型），而M-CSF却刺激产生具有促进肿瘤发生发展的功能的巨噬细胞（M2 型）。研究小组认识到，这一理论可能就是破解为什么大多数肿瘤中的巨噬细胞“助纣为虐”，而结直肠癌中的巨噬细胞却与众不同的关键——肿瘤组织中的不同环境可能造成了巨噬细胞功能上的不同，从而产生了截然相反的作用。然而，要证明这个观点需要大量的工作。

　　研究小组首先利用了结直肠癌肿瘤组织的新鲜样本，通过数十个基因的筛选、测定，证实与M1型巨噬细胞相关的包括GM-CSF的多种基因都有较高的表达，而与M2 巨噬细胞密切相关的基因表达却并不高。这提示结直肠癌中可能确实存在有利于“抗肿瘤型巨噬细胞”的微环境。研究小组同时进行的体外实验研究也证实GM-CSF可以刺激产生“抗肿瘤型巨噬细胞”。最后，通过对1239例的结直肠癌样本组织芯片染色发现，40.3%结直肠癌可见弥散GM-CSF蛋白表达，而自身正常结直肠样本中，仅有约10%的样本有GM-CSF蛋白表达，两者有显著差异。存在“非错配修复基因缺陷”的病人，结直肠癌肿瘤组织有GM-CSF蛋白表达较无GM-CSF蛋白表达病人的存活时间明显延长。

　　因此，结直肠癌肿瘤细胞产生的GM-CSF和预后相关，其机制可能与其利于M1型巨噬细胞极化及聚集，从而抑制肿瘤细胞增殖有关。这是迄今为止，关于GM-CSF在结直肠癌作用最大样本量的研究，也是东方医院胃肠病科与瑞士巴塞尔大学合作的另一项硕果。

　　到目前为止，在“中瑞科技合作计划”支持下，双方合作完成的相关研究成果已经相继发表于多个高质量期刊，包括“Stem cells”系列杂志中的“Stem Cells TranslationalMedicine”，“Neoplasia”及此次的“ClinicalCancer Research”。（通讯员：李静）