LANCET子刊：二甲双胍可改善因长期使用激素导致的不良反应

　　最近发表于LANCET DIABETES AND ENDOCRINOLOGY的一项2期临床研究显示，二甲双胍在保留糖皮质激素抗炎作用的同时，具有改善由于长期使用激素而导致的相关不良反应的潜力。

　　在欧洲，有多达3%的成年人长期接受糖皮质激素治疗。长期过量的糖皮质激素暴露可导致患者出现独特的躯干肥胖、高血压、高血糖、血脂异常、血液高凝状态、脂肪肝、骨质疏松、感染风险增加和其他并发症等。这种发展中的疾病表型又被称为医源性库欣综合征（CS），相比一般人群，CS患者往往在心血管疾病和感染方面伴有更高的发病率和死亡率，并且停止使用糖皮质激素后高发病率仍然会持续。

　　既往研究发现，CS患者内脏脂肪组织中AMPK的活性较一般人群低。而在体外实验中，二甲双胍逆转了因使用糖皮质激素对脂肪和下丘脑组织中AMPK的影响，并且改善了起始糖皮质激素治疗患者的血糖浓度。此外，在几种自身免疫性疾病动物模型中，二甲双胍均表现出了良好的免疫相关反应。

　　因此，研究人员推测二甲双胍能减轻因糖皮质激素过度暴露带来的多种代谢特征，而不会对其抗炎作用产生不利影响，为了验证这一假设，进行了此项研究。

　　研究描述

　　本次研究为随机、双盲、安慰剂对照、概念验证、2期临床研究，纳入了来自英国4家医院的849名18-75岁的非糖尿病患者，这些参与者患有炎症性疾病，持续使用20mg/d的泼尼松龙4周或以上，随后使用≥10mg/d剂量的泼尼松龙12周或以上。糖尿病患者、6个月内接受过二甲双胍治疗、丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）高于正常上线2.5倍、血清肌酐过高（男性≥135umol/L，女性≥110umol/L）的参与者被排除在外。

　　患者随机入组，分别接受二甲双胍（850mg）或安慰剂（850mg）治疗，试验开时候后的前5天剂量为850mg qd，之后的5天为850mg bid，随后为850mg tid，共12周。研究的主要终点为12周时内脏-皮下脂肪比例的变化，次要终点包括12周内代谢、骨骼、心血管和炎症等参数的变化。

　　内脏-皮下脂肪比例无显著差异

　　最终符合分析条件的参与者共计40人，其中二甲双胍组19人，安慰剂组21人。研究主要结果——12周时内脏-皮下脂肪比例变化，两组无显著差异（P＞0.05）。但12周时，二甲双胍组参与者躯干部皮下脂肪的减少显著优于安慰剂组（P=0.01）。

　　腰围、体重变化无明显差异，但“满月脸”比例差异显著

　　12周时，两组参与者在腰围和体重变化方面无显著差异。但在体格检查中，二甲双胍组和安慰剂组分别有10%和52%的参与者出现了明显的CS相关面部脂肪特征（满月脸），差异显著（P=0.007）。

　　二甲双胍组在这些方面改善明显

　　血糖降低：与基线相比，二甲双胍组血糖、HbA1c出现了显著降低，糖代谢异常（空腹血糖≥6.1mmol/L或餐后2h血糖≥7.8mmol/L）患者数量减少。

　　呼吸困难改善：在二甲双胍组中，伴有呼吸系统疾病的患者报告呼吸困难好转（P=0.03）。

　　肺炎发作改善：安慰剂组报告的肺炎发作显著多于二甲双胍组（7 vs.2，P=0.01）。

　　中度至严重感染改善：安慰剂组中度至严重感染事件显著多于二甲双胍组（11 vs.2，P=0.001）。

　　不良事件导致住院改善：安慰剂组不良事件导致住院事件显著多于二甲双胍组（9 vs.1，P=0.01）。

　　骨密度改善：二甲双胍组中19%的参与者出现了髋关节骨密度降低，而安慰剂组这一比例高达67%，差异明显（p=0.007）。

　　其他：与基线水平相比，二甲双胍组空腹FGF21和脂联素水平在12周内升高显著（P=0.003），但组间无显著差异。与安慰剂组相比，二甲双胍组的血脂、肝脏、纤维蛋白溶解、颈动脉内膜-中层厚度、炎症参数等相关指标均有所改善。

　　本文小结

　　这是一项随机、双盲、安慰剂对照、概念验证、2期临床研究。研究人员在长期接受糖皮质激素治疗的非糖尿病患者中，评估了二甲双胍对于减少与糖皮质激素长期使用相关的多系统不良反应的潜在益处。

　　研究结果显示，虽然组间内脏-皮下脂肪比例未出现显著差异，但与安慰剂相比，二甲双胍的使用与参与者食欲降低，胰岛β细胞功能改善，胰岛素抵抗改善，躯干和面部皮下脂肪降低，血糖、血脂、肝功能、纤维蛋白溶解改善，亚临床动脉粥样硬化改善，骨代谢改善，感染风险降低，炎症改善，更低的住院风险相关。预示着在这些患者中，使用二甲双胍改善此类不良反应的可能性，并为进一步探究二甲双胍与糖皮质激素的联合使用打下了基础。