二甲双胍引起胃肠道不良反应，是否存在性别差异？

　　二甲双胍是针对2型糖尿病患者最常用降糖药，也是指南推荐的初始降糖药物，降糖之外还有心血管获益，可谓价廉物美的药物。然而，二甲双胍相关的药物不良反应（ADR）很常见，尤其是胃肠道不适，例如腹泻，恶心和腹部不适。先前有一项研究表明，在1年的随访期内，起始二甲双胍的患者中有35%报告了至少一种ADR，女性的这一比例高于男性（40％比31％）。

　　二甲双胍不良反应和剂量相关吗？

　　通常与二甲双胍相关的不良反应是短暂的且与剂量相关，可以通过低剂量起始，随餐服用药物，缓慢增加剂量，或在必要时换为缓释制剂来最大程度地降低上述胃肠道不良反应。鉴于女性报告的ADR比例高于男性，而且对全科医生处方数据的分析表明，从起始到1年随访期间，女性相比男性服用二甲双胍的剂量更低。研究者扩展了相关研究，来探讨二甲双胍相关的ADR中的性别差异以及药物剂量的相关性，用于指导临床实践。

　　研究设计和结果

　　这项研究采用的是纵向研究设计，使用荷兰国家药物警戒中心实验室监测网中患者起始二甲双胍药物的数据。起始药物后患者需要填写网络问卷六次（在第2周、第6周以及第3、6、9和12个月时）。结果变量是报告任何ADR的患者比例（主要）和二甲双胍的剂量（次要）。在每次评估中，分别使用皮尔森卡方检验和Wilcoxon秩和检验来检验ADR比例和剂量的性别差异。使用Bonferroni调整进行多次测试，p值＜0.01被认为具有统计学意义。

　　纳入的患者人数为1712名（女性占40.9％）。女性报告的ADR比男性多，在开始评估后的2周（34％vs 25％，p<0.001）和6周（37％vs 28％，p=0.001）时，ADR具有统计学意义。一般而言，根据处方数据分析给予女性患者的处方剂量低于男性，在9个月的评估中具有统计学意义（p ＜0.01）。

　　讨论和结论

　　研究数据表明，在起始二甲双胍的最初几周，女性报告的不良反应比例高于男性，随着时间的推移，不良反应的性别差异减少，同时在起始治疗的后期女性的二甲双胍使用剂量也是降低的。研究者分析得出，可能因为二甲双胍的不良反应导致用药中断，从而患者失访，另一个可能的原因是，目前报告的不良反应均是和剂量相关的，随着药物初始使用，在接下来的几个月内，女性患者可能降低了药物剂量，从而不良反应也随着减少。的确，在开始服用二甲双胍后的最初几周内研究者观察到了报告的ADR的性别差异，而几个月后发现在自我报告的处方剂量上存在统计学差异。

　　在敏感性分析中，完成所有评估的女性的剂量要比完成所有评估的男性的剂量低，但要比未完成所有评估的女性的剂量低。这表明，从低剂量开始的女性在长达一年的随访中更可能耐受二甲双胍治疗。当然，也可能是女性的不良反应是短暂的，或者女性在适应或处理不良反应上和男性不同。这项研究的结论表明，患者（尤其是女性）可能会因处方较低的二甲双胍剂量而受益，这有利于降低不良反应发生的风险。因此，在给2型糖尿病患者处方药物时需要考虑到性别差异，尤其是女性小剂量起始可能会获益，降低不良反应的发生从而增加依从性。