二甲双胍降血脂，非糖尿病患者应用是否额外获益？

　　糖尿病是一种异质性代谢疾病，通过多种机制引发心血管疾病，因此糖尿病患者要关注心血管疾病相关危险因素，而非糖尿病患者，尤其是糖尿病前期患者也与心血管疾病复合风险增加有关，而心血管危险因素包括高血压和血脂异常。

　　二甲双胍是应用非常广泛的糖尿病治疗药物，被证明可以减缓2型糖尿病的进展，减少糖尿病相关的临床事件和全因死亡率。至今为止，大多数二甲双胍相关研究针对糖尿病患者，相比之下，对非糖尿病患者的相关研究很少。根据糖尿病预防计划（DPP）的结果，二甲双胍可以降低心血管疾病的死亡率，对血脂异常有显著益处，但其他临床试验中针对非糖尿病患者二甲双胍后血脂变化并不一致。因此，作者进行了一项荟萃分析，旨在明确二甲双胍是否能让非糖尿病患者获益，改善血脂谱，帮助其减少心血管疾病负担。

　　研究方法

　　从PubMed、Embase和Cochrane图书馆数据库检索从创办到2019年4月的相关研究用于系统评价和荟萃分析。与安慰剂（C）相比，服用二甲双胍（I）对非糖尿病成年人血脂谱的影响（TC、HDL-C、LDL-C和TG）。

　　纳入标准：随机对照试验，分为二甲双胍组和安慰剂组，其他条件相同，并能获得完整的血脂数据。如果为非糖尿病患者，但是服用后二甲双胍治疗超过3个月可纳入研究。

　　排除标准：18岁以下或怀孕者排除，此外，伴恶性肿瘤、严重肝功能不全、肾功能不全、HIV感染和癌症者被排除在外。

　　获得基线和干预期结束后的血脂数据，从基线到干预结束时TC、HDL-C、LDL-C和TG的变化，进行Mate分析，绘制森林图，并进行漏斗图偏倚检测。

　　研究结果

　　最终有45篇文章纳入，其中含47个试验，包含5731名参与者，这些参与者的数据被纳入荟萃分析。按照是否伴多囊卵巢综合征（PCOS），平均体质指数（BMI），干预时间、二甲双胍的剂量、基本血脂水平和平均年龄分组。这些在非糖尿病人群研究中，有25个试验涉及肥胖患者（BMI≥30 kg / m^2），20个试验涉及PCOS患者，二甲双胍的剂量范围为每天500-3000毫克，使用时间从3个月到3.2年不等。大部分研究为低偏倚状态。

　　二甲双胍对血脂谱的影响：随机效应模型的汇总结果提示二甲双胍可显著降低LDL-C（平均值变化-4.69mg/dl; 95％CI ：-7.38，-2.00; P=0.001），和TC（平均变化-6.57mg/dl；95％CI-9.66，-3.47；P=0.000）的水平。但是，二甲双胍并不明显影响HDL-C（平均变化-4.33mg/dl; 95％CI：−9.62，0.96; P=0.109）的水平和TG（平均变化-0.85 mg/dl；95％CI：-0.36，2.06；P=0.169）的水平。

　　PCOS亚组分析：考虑其平均BMI、二甲双胍干预时间、二甲双胍服用剂量、基本血脂水平和平均年龄等变量，在非PCOS的参与者中，在体重指数（BMI）较高的患者（BMI≥30 kg/m^2）或每天二甲双胍≥1000毫克的参与者中，二甲双胍可降低LDL-C。在基线时TC水平正常（TC ＜200mg/dl）或存在PCOS时，服用二甲双胍对TC指标没啥影响。但是，伴有PCOS的患者，服用二甲双胍对TG和HDL-c有明显影响。

　　异质性来源分析：根据亚组分析，HDL-C的异质性可能主要源于二甲双胍的剂量，因为当剂量不超过每天1000mg时，I2值急剧下降到31.4％。平均BMI、干预时间和平均年龄可能会导致异质性，比如BMI小于30kg/m^2的非糖尿病患者，干预持续时间少于6个月，平均年龄超过40岁。

　　TC和TG的亚组分析未得出显著的I2值变化，这意味着这个亚组可能不是异质性的主要来源。

　　根据灵敏度分析显示有一篇Wu等人的文章可能是LDL-C和TC的异质性的来源，删除Wu这篇文章之后，上述指标的异质性（I2）分别为42.4%和65.2％，之前的原始值分别为59.9％和75.3％），I2值下降了很多，而异质性仍然很明显。也就是说二甲双胍对LDL-C仍具有显著意义（均值变化−3.68mg/dl；95％CI：-5.93，-1.42；P=0.004）和TC（平均变化-5.14 mg/dl；95％CI：-7.84，-2.44；P=0.000）。

　　偏倚分析：通过漏斗图和Begg's评估出版偏见，均为发现明显的出版偏倚。

　　小结

　　本文对二甲双胍在非糖尿病患者中降血脂作用进行了荟萃分析。汇总结果显示二甲双胍对非糖尿病成人的LDL-C和TC有降低作用，但是对HDL-C和TG的影响微不足道。亚组分析表明，二甲双胍对多囊卵巢综合征（PCOS）患者的甘油三酯（TG）影响明显，降低8.18mg/dl。

　　此外，敏感性分析表明，二甲双胍对血脂水平的综合作用是稳定的，来自漏斗图或Begg检验的出版偏倚不显著。综合荟萃分析结论表明，二甲双胍可以降低非糖尿病成人的总胆固醇和LDL-C水平。此外，二甲双胍可能在具有PCOS状态的非糖尿病患者中能有效降低甘油三酯水平。

　　虽然二甲双胍降脂效果不如降脂药，但是对于这部分非糖尿病患者来说，使用二甲双胍有助于改善血脂状况，或许这是其心血管获益新的见解。