糖尿病疫苗！二甲双胍减肥机制！秋水仙碱‘神’在哪里？

　 本期医脉“药”闻，小编整理了“糖尿病疫苗最新进展”，“Nature子刊揭示二甲双胍减肥机制”，“秋水仙碱‘神’在哪里？”，“1型糖尿病预防药物”，“GLP-1RA与SGLT-2i降糖、减重效果对比”，“德谷胰岛素大大降低死亡风险”几方面内容，与大家分享。

　　一  1型糖尿病疫苗，在特定亚组人群中表现出显著疗效

　　近日，一篇有关于1型糖尿病（T1DM）疫苗研究进展的新闻发表于英国Diabetes.co.uk网站。研究人员表示，通过对于早前参加过临床研究的530多名参与者，研究数据的事后分析表明，Diamyd疫苗在白细胞抗原（HLA）阳性的参与者人群中，表现出了积极、具有统计学意义的T1DM预防效果。

　　人类内源性谷氨酸脱羧酶（GAD）在大脑神经细胞表达的同时，也表达于分泌胰岛素的胰腺β细胞，是T1DM发病过程中主要被攻击的自身抗原。而Diamyd疫苗的主要成分包括人类内源性谷氨酸脱羧酶65（GAD65）和氢氧化铝，这种治疗方案属于特异性抗原免疫治疗，目前此类药物仍处于IIb期临床研究阶段。

　　二  Nature子刊：揭示二甲双胍减肥机制

　　多项研究表明，二甲双胍在降糖之余可带来体重减轻的额外获益，但背后机制尚不清楚。近期，发表于Nature Metabolism的一项研究为我们揭示了谜底。

　　研究人员发现使用二甲双胍治疗会显著增加T2DM患者血清中生长分化因子15（GDF15）的上调，而最近有研究表明，重组GDF15与脑干中的GDNF受体相互作用，能够抑制食欲并促进体重减轻。因此推测二甲双胍减肥的机理与对GDF15的调控有关，之后进行动物试验来验证。

　　在小鼠原代肝细胞中进行的体外给药试验表明，二甲双胍确实可使GDF15的表达增加55％。在GDF15基因敲除的小鼠中给予高脂饲料以及临床治疗剂量的二甲双胍，与相同处理的野生型小鼠相比，试验组小鼠无法产生GDF15上调，也未引起食欲降低和体重减轻，证实GDF15是二甲双胍减轻体重的重要一环。进一步研究发现，二甲双胍增加肝细胞GDF15分泌是由ATF4应激通路介导的。

　　简而言之，二甲双胍抑制食欲并减轻体重的作用，与上调肝细胞分泌GDF15有关，并且这是由ATF4应激通路介导的。

　　三  新一代“神药”？秋水仙碱痛风以外带来多重获益

　　多项研究表明秋水仙碱能够带来多项额外获益，近年来医学领域对于此药的关注越来越多。甚至有人称之为继二甲双胍之后的又一“神药”，那么除了缓解痛风急性疼痛外，它还有哪些作用呢？

　　1.自身免疫性疾病的治疗

　　家族性地中海热（FMF）是一种常染色体隐性遗传病，属于自身免疫性疾病，该病好发于地中海地区，儿童多发，起病多在20岁以前。

　　Meta分析数据显示，秋水仙碱能有效治疗FMF，减轻发热、腹痛等症状，可预防60％的患者症状发作，使20%-70%的患者发作次数减少；同时能预防淀粉样亚单位在细胞外聚集为成熟淀粉样纤维，从而预防FMF最严重的并发症——肾脏淀粉样变的进展。

　　2.恶性肿瘤

　　秋水仙碱的抗肿瘤作用已经得到证实，其机制包括：抗增殖效应，秋水仙碱可抑制微管的形成，将肿瘤细胞的复制过程抑制在G2/M期；秋水仙碱可促进肿瘤细胞的凋亡。

　　目前，秋水仙碱在肿瘤领域的应用十分有限，部分原因在于药物的副作用和毒性。已有研究者对秋水仙碱的分子结构进行改造，通过合成秋水仙碱衍生物，期望增强其抗肿瘤作用，同时减少药物毒性和副作用。

　　3.心血管疾病

　　COLCOT研究表明，秋水仙碱可带来冠心病治疗获益。此外，多项小规模研究表明，其还可能带来慢性心力衰竭、心房颤动、心包炎以及心包切开术后综合征的治疗获益。

　　四 Teplizumab显著延缓1型糖尿病发病，目前已进入快速审批通道

　　Teplizumab是一种抗CD3单克隆抗体，研发主要用于T1DM的预防和延缓，暂未上市。

　　2期临床研究结果表明，相比于安慰剂，Teplizumab可显著延缓T1DM高危人群的疾病诊断时间达2年（治疗组的中位诊断时间为48.4个月，安慰剂组为24.4个月），该药带来的获益在给药后的前3年效果最好。安全性分析表明，皮疹和短暂的淋巴细胞减少是主要的不良反应，但均在预期范围内，可自行缓解。

　　虽然此类药物尚未在国内外上市，但2019年8月美国食品药品监督管理局（FDA）已授予其突破性药物资格，正式进入快速审批通道（一般为期6个月）。如果此类药物获准上市，对于T1DM高风险人群来说无疑是个好消息。

　　五 PIONEER 2研究：降糖与减重，GLP-1RA略胜SGLT-2i

　　近期，PIONEER 2研究结果于Diabetes Care期刊发表，这是继SUSTAIN 8之后，第二项有关GLP-1RA和SGLT-2i的直接头对头的比较研究。研究人员在二甲双胍单药治疗效果不佳的T2DM患者中，将GLP-1RA（口服索马鲁肽，14mg）与SGLT-2i（恩格列净，25mg）进行了直接对比。

　　治疗效果：在降低HbA1c方面，口服索马鲁肽在26周（-1.3% vs. -0.9%）及52周（-1.3% vs. -0.9%）时均优于恩格列净，但在降低空腹血糖方面两组无显著差异；在减重方面，52周时口服索马鲁肽表现出了更为显著的效果（-4.7kg vs. -3.8kg）。

　　安全性：口服索马鲁肽组更易发生胃肠道不良反应，并且值得注意的是该组有10.7%的比例因不良事件导致提前终止用药；恩格列净组更易发生泌尿生殖道感染。

　　六 引人注目：相比甘精胰岛素，德谷胰岛素令死亡风险降低50%

　　相比于甘精胰岛素U100，德谷胰岛素在真实世界中的安全性研究较少。近期，发表于Diabetes Metabolism Research and Reviews的一项研究给我们带来了引人注目的结果。

　　研究纳入了于2016-2017年间起始德谷胰岛素（n=5159，平均年龄66岁，女性占比39.6%，平均糖尿病病程13年）或甘精胰岛素U100（n=4041，平均年龄65岁，女性占比40%，平均糖尿病病程10年）治疗的丹麦糖尿病患者。研究人员对参与者进行为期1年的随访，评估以及比较了两组发生重大心血管事件、严重低血糖事件和全因死亡率风险情况。

　　结果显示，在完全调整模型中，相比于甘精胰岛素，德谷胰岛素令死亡风险降低近50%（HR=0.54，95%CI 0.44-0.65），主要心血管事件和严重低血糖事件两组无显著差异。此外，患者因使用甘精胰岛素引起的胰腺恶性肿瘤死亡的比例几乎是德谷胰岛素的2倍。

　　研究人员谈到：“真实世界研究结果表明，相比于甘精胰岛素U100，德谷胰岛素能够显著降低全因死亡风险，这为德谷胰岛素的安全性提供了更多的证据。”