降糖降压多面手，这两类药不能不知！

　　2019年10月17~20日，第21届国际高血压及相关疾病学术研讨会在美丽鹭岛如火如荼地进行。复旦大学附属华山医院李勇教授在会上讲述了两类降糖新药对于合并高血压糖尿病患者的临床获益。

　　▎糖尿病人群心血管风险显著增高

　　李勇教授提到，糖尿病患者的心脑血管疾病风险均高于普通人群。

　　2010年《Lancet》杂志上一项研究显示，糖尿病患者的冠心病和缺血性卒中风险是无糖尿病人群的2倍；

　　2004年《Diabetes Care》刊文显示，2型糖尿病（T2DM）患者充血性心力衰竭（HF）发生风险是非T2DM人群的2.5倍；

　　1998年发表于《NEJM》杂志的芬兰人群队列研究显示，糖尿病患者的心血管（CV）风险会显著增加2~4倍。

　　基于既往研究结果，指南指出，“糖尿病是冠心病的等危症”。

　　T2DM与高血压关系密切。T2DM患者中，合并高血压者超过60%。同时患有这两种疾病，夜间血压会更高，CV死亡率也显著升高。因此，目前临床上对降糖药物的要求是最好能够同时有降压作用；如无，至少不能引起血压升高。

　　1998年的HOT试验分析了糖尿病与非糖尿病组的CV事件，发现糖尿病患者CV事件发生率高于非糖尿病人群；对糖尿病患者进行降压治疗，带来获益非常明显，高于无糖尿病人群的降压获益。普通高血压患者接受降压治疗后，CV事件有降低趋势，但无统计学差异；对糖尿病人群进行降压治疗，将舒张压（DBP）由90mmHg降至80mmHg后，主要CV事件可降低51%，心梗（MI）、卒中和CV死亡率也分别有不同程度的显著下降。

　　因此，1998年之后的指南都着重强调了加强糖尿病患者的血压控制，制订了更加严格的血压目标值。

　　▎糖尿病患者的降压目标

　　2017年美国糖尿病协会（ADA）糖尿病诊疗标准规定，糖尿病、高血压共患者的降压目标应＜140/90mmHg（A）；若不会造成过度的治疗负担，部分心血管疾病（CVD）高危患者采取较低的血压目标如＜130/80 mmHg可能更为合适（C）。

　　我国高血压防治指南2018版在高血压伴糖尿病章节指出：

　　建议糖尿病患者的降压目标为＜130/80mmHg（IIa，B）；

　　收缩压在130~139 mmHg或DBP在80~89 mmHg的糖尿病患者，可进行不超过3个月的非药物治疗，如血压不能达标，应采用药物治疗；

　　血压≥140/90mmHg的患者，应在非药物治疗基础上立即开始药物治疗，伴微量白蛋白尿的患者应立即使用药物治疗（I， A）；

　　首先考虑使用ACEI/ARB，如需联合用药，应以ACEI或ARB为基础（I， A）。

　　▎两类降糖新药，还有额外血压获益

　　前面提到，如今临床上十分重视降糖药物的降压作用等CV获益。哪些降糖药物同时也具有CV保护作用呢？

　　胰高糖素样肽-1受体激动剂

　　GLP-1是由神经元和肠道L细胞等分泌的一种多肽，GLP-1受体在脑、肺脏、胰腺、肾脏以及胃肠道等多个器官都有表达，特别是在心脏和血管平滑肌中高度表达。GLP-1结构中第7~37氨基酸可激活GLP-1受体，随后带来对食欲、血管、心肌及交感神经系统等的一系列影响，最终转化为抗动脉粥样硬化作用和对心脏的保护作用。激活GLP-1能够抑制血管平滑肌细胞重构，保护和恢复血管内皮功能，使血管张力下降，降低血压，改善炎症等。GLP-1对T2DM患者血管内皮功能的改善已得到研究验证。

　　LEADER研究显示，利拉鲁肽在合并高血压的糖尿病患者中存在一定降压效应，这种作用主要存在于血压较高患者。在SBP≤130 mmHg的患者中，利拉鲁肽对SBP几乎没有影响。

　　汇总GLP-1RA相关的多项随机对照研究，可以看到部分GLP-1RA具有一定的降低SBP和体重的作用，但不同药物存在较大差异。

　　在GLP-1RA药物中，血压降低幅度与CV获益并未显示出一致性。例如，SUSTAIN-6研究发现索马鲁肽可降低血压4.4 mmHg，CV终点显著降低26%；但在HARMONY研究中，阿必鲁泰降低血压仅0.6 mmHg，依然可显著降低CV终点22%。

　　2019年6月刚刚发表在《Lancet》的REWIND试验分析了T2DM患者中度拉糖肽与CV结局的关系，主要复合终点为主要不良心血管事件（MACE，包括CV死亡、非致死性MI和非致死性卒中）。可以看到，尽管度拉糖肽降低SBP仅1.7mmHg，但复合终点及非致死性卒中均显著下降。

　　可见，GLP-1RA用于合并高血压的糖尿病患者，存在较为确切的降压作用。

　　钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

　　SGLT2i可通过降低葡萄糖与钠的重吸收，使糖和钠通过肾脏从尿液中排出体外，从而起到降糖和降压作用。既往研究证实，这类降糖药物的降压作用显著大于GLP-1RA。

　　最近，日本研究者对夜间高血压的T2DM患者进行研究发现，恩格列净显示出了明显的降压作用，24h动态血压呈现出稳定降低。

　　SGLT2i类药物这种更强的降压作用意味着什么呢？哈佛大学研究证实，恩格列净治疗半年可以明显降低左心室重量指数（LVMI），逆转心肌重构，改善心脏功能，并降低SBP 6.7 mmHg，降低DBP 2.1 mmHg。

　　再回到EMPA-REG OUTCOMES研究，恩格列净不仅可以降低主要终点事件风险、CV死亡和HF恶化，还可以降低SBP 4 mmHg，降低DBP 1.5 mmHg；

　　CANVAS研究显示，卡格列净可降低SBP 3.93 mmHg，降低DBP 1.39 mmHg；

　　DECLARE-TIMI 58研究发现，在糖尿病合并CV高危因素患者中使用达格列净，CV死亡和HF事件明显降低，SBP降低2.7 mmHg。

　　GLP-1RA+SGLT2i，1+1＞2？

　　看到GLP-1RA及SGLT2i都有如此明显的降压作用，人们不禁思考，如果联合使用两类药物，是否能够进一步加强降压作用，使糖尿病患者得到更大获益？这一设想已初步得到证实。研究发现，达格列净+艾塞纳肽可降低SBP 4 mmHg，卡格列净+GLP-1RA可降低SBP 7 mmHg……对于糖尿病合并高血压患者，联合应用GLP-1RA及SGLT2i，或许会带来更好的血糖和血压控制，以及更大的CV获益。

　　小结

　　中国糖尿病患者达1.44亿，已成为我国面临的最具挑战性的公共健康问题之一；

　　大部分糖尿病患者死于CV并发症；

　　高血压合并糖尿病是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险极高危人群；

　　强化血压管理：血压小于130/80 mmHg；

　　GLP-1RA和SGLT2i：糖尿病药物治疗领域里的里程碑：

　　一定的降压效应

　　安全控糖：单独使用不增加低血糖发生风险；

　　改善预后：降低MACE，预防和治疗HF，降低总死亡率；

　　降压效应贡献于CV获益，但CV获益不仅仅来源于降压；

　　GLP-1RA与SGLT2i联用可能会带来更大临床获益，有待循证研究进一步证实。