2019诺贝尔奖告诉你：二甲双胍有多“神”

　　导读：北京时间2019年10月7日17时30分许，瑞典卡罗琳医学院宣布，将 2019年诺贝尔生理学或医学奖授予美国癌症学家威廉·G·凯林（William G. Kaelin），美国临床医学家格雷格·L·塞门扎（Gregg L. Semenza）和英国临床医学家彼得·J·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe），以表彰他们在细胞如何感知和适应供氧环境变化机制方面所作出的贡献。

　　氧是机体新陈代谢和维持生存的必要条件，是细胞生命活动的基础。然而人们对生物体感受氧气浓度的信号识别系统却所知甚少。20世纪90年代初，Semenza和Ratcliffe发现了缺氧诱导因子 (Hypoxia-inducible factors， HIF)，几乎所有的动物体内都有HIF，它控制着人体和大多数动物细胞对氧气变化的反应，同时调节细胞的其他功能。三位科学家的研究阐明了人类和大多数动物细胞在分子水平上感受氧气含量的基本原理，揭示了一个至关重要的信号机制，为肿瘤等多种疾病的治疗开辟了新途径。

　　HIF与肿瘤

　　肿瘤生长到一定程度时，其快速细胞分裂和异常血管结构对氧和营养物质的消耗超过供给，可导致肿瘤微环境呈现低氧状态，低氧诱导肿瘤细胞产生缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF），所以肿瘤形成过程的关键是肿瘤细胞对缺氧的适应。研究发现肿瘤细胞主要依赖HIF-1和HIF-2抵抗低氧的损伤。HIF-1和HIF-2为低氧诱导的以异源二聚体形式存在的转录因子，包括两个α和β亚基。在炎症和肿瘤中，HIF-1α的表达上调。低氧可诱导HIF-1α蛋白水平和HIF-1DNA结合活性的增加，并诱导靶基因转录，提高肿瘤细胞的低氧适应能力，使许多蛋白质合成增加，有利于肿瘤新生血管的形成、增强肿瘤侵袭和转移，利于肿瘤耐受化疗、放疗和低氧等环境而存活。

　　二甲双胍抑制肿瘤或与HIF有关

　　鉴于HIF对肿瘤的重要作用，HIF-1α有望成为肿瘤治疗的靶点。研究表明，二甲双胍可抑制胰岛素和IGF-1介导的HIF-1α的表达，因此，二甲双胍可降低2型糖尿病患者发生肿瘤的风险。

　　IGF-1与胰岛素具有同源性，通过激活细胞表面的酪氨酸激酶受体来活化PI3K/mTOR和MAPK通路，增加HIF-1α表达，刺激VEGF表达，参与低氧时新生血管的形成，胰岛素通过PI3K/mTOR通路刺激HIF-1α表达。二甲双胍可以通过肝激酶B1（LKB1）来激活糖脂代谢的调控因子5'-AMP激活性蛋白激酶（AMPK），活化AMPK/mTOR信号转导通路，抑制HIF-1α的表达，阻断VEGF通路，减少肿瘤血管形成，进而抑制肿瘤。但是二甲双胍不能降低HIF-1α mRNA的水平，提示二甲双胍通过翻译后机制降低HIF-1α蛋白水平。另外，二甲双胍也可不依赖于AMPK而抑制低氧诱导的HIF-1α的表达。

　　目前，关于氧气感应通路的研究都还处于早期临床试验阶段，希望未来能够真正应用到临床，届时二甲双胍这种神药或许又有了新的用武之地。另外，2016年诺贝尔生理学或医学奖授予日本科学家大隅良典，以表彰他在细胞自噬机制研究中取得的成就。而二甲双胍便可诱导肿瘤细胞自噬，进而抑制肿瘤，也就是说二甲双胍有多种抗癌机制，值得我们进一步探索。