一箭双雕，抗骨质疏松药物或许能改善血糖

　　导读：不管是1型糖尿病还是2型糖尿病都是骨折的高危人群，而且糖尿病患者的骨密度不一定下降，这些患者可以在相对于非糖尿病患者较高的骨密度下发生骨折，这将带给患者新的健康问题，因此糖尿病患者的骨健康值得我们关注。

　　降糖药是否影响骨代谢

　　我们关注降糖药物本身对骨代谢的影响，对于骨折风险高的糖尿病患者要尽量避免使用增加骨折风险的药物，谨慎对待低血糖风险大的药物。

　　最新发布的《糖尿病患者骨折风险管理的中国专家共识》中提到：噻唑烷二酮类(TZDs)类药物的使用增加骨折发生率，对骨头有明显不良反应主要见于罗格列酮。

　　SGLT-2抑制剂因为其可能增加肾小管对磷的重吸收，并且影响钙磷代谢，导致血磷水平升高，然后刺激PTH分泌，导致骨吸收增加，所以也可能增加骨折风险。在对涉及9项活性药物和安慰剂对照的随机、双盲、Ⅲ期临床试验的分析中，以确认的骨折事件为不良事件(AE)，发现与非卡格列净组相比，卡格列净组的骨折发生率更高，这主要见于有心血管疾病风险升高的患者(CANVAS研究)，但在合并后的非-CANVAS研究中，没有观察到这一现象。随后，一个包括10项卡格列净、15项达格列净和13项恩格列净， 总共涉及30384例2型糖尿病患者、随访24-160周的meta分析中，没有发现这3种SGLT-2抑制剂与骨折的关系。之后还有对210042例新使用非胰岛素类降糖药物患者所进行的一项巢式对照病例研究显示，与DPP-4抑制剂相比，2型糖尿病患者使用SGLT-2抑制剂和其他糖尿病药物并不增加下肢和上肢骨折风险。

　　另外，磺脲类药物和胰岛素都有低血糖的风险，磺脲类药物对骨折一般呈现至少中性或有益的效果，但应注意用药后的低血糖对跌倒和骨折的影响。多项临床研究显示，胰岛素的应用与非椎体骨折风险升高有关，不过因为使用胰岛素的患者往往是病程较长的，合并多种慢性并发症，因此胰岛素对糖尿病骨折的影响可能是一个混杂因素。

　　骨骼其实是内分泌器官

　　骨骼、糖代谢和生殖功能之间存在着共同的内分泌调节机制。骨骼可接受来自脂肪、胰腺甚至大脑的信号，因此它可作为一种内分泌器官，调节糖代谢以及生殖功能。我们说，骨骼是一种能够调节能量代谢的内分泌组织。传统的骨转换指标骨钙素经过脱羧后所形成的羧化不全骨钙素在糖代谢中发挥积极作用。骨骼可以通过成骨细胞上的葡萄糖转运子1摄取葡萄糖，这是成骨细胞分化和骨形成过程中必不可少的关键环节。此外发生在成骨细胞上的胰岛素抵抗同样会造成全身糖代谢紊乱。

　　盘点骨质疏松药物对糖代谢的影响

　　既然骨骼、糖代谢存在共同的内分泌调节机制，那么骨质疏松症的治疗药物也可能对糖代谢有一定的影响，来看看这类药物对血糖的影响吧。

　　1. 钙和维生素D：有大量研究指出，维生素D缺乏和糖代谢受损相关。然而，补充钙和维生素D是否能逆转糖尿病尚未定论。Meta分析显示，补充维生素D可改善2型糖尿病患者的空腹血糖、HbA1c和稳态模型评估的胰岛素抵抗指数。但一些研究中观察到不论是单次大剂量，还是高剂量维持，抑或是间歇性大剂量补充维生素D均不能对β细胞功能、胰岛素敏感性或血糖控制产生影响。RCT研究显示，也没有发现补充维生素D对糖尿病前期的进展及2 型糖尿病的发病风险有影响。

　　2. 双膦酸盐：这种抗骨吸收药物被广泛用于原发性骨质疏松和糖皮质激素性骨质疏松的治疗。回顾性研究发现，接受双膦酸盐治疗的骨质疏松患者经过8-10年治疗后，2型糖尿病风险下降30%，这种降低糖尿病风险的作用甚至在用双膦酸盐制剂2.5年以后就可显现。

　　3. PTH(1-34)：PTH(1-34)/特立帕肽是一种促骨形成制剂，具有提高骨密度、改善骨质量的作用。临床前研究显示，PTH(1-34)在显著提高2型糖尿病大鼠骨密度和血清骨形成标志物骨钙素水平的同时，可改善2型糖尿病大鼠的胰岛素抵抗。但在人体研究中，PTH(1-34)治疗绝经后骨质疏松妇女3个月后，患者体重和脂肪量减少，但血糖和胰岛素水平无变化。

　　4. 激素替代治疗和选择性雌激素受体调节剂(SERM)：比如雷洛昔芬，有两项大型临床试验（WHI和HERS）结果提示，激素替代治疗和选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬可改善高胰岛素血症绝经后妇女的胰岛素敏感性，促进胰岛素分泌，不过这与雌激素本身可保护β细胞的作用有关。

　　5. 核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)抑制剂：比如地诺单抗。前瞻性人群研究中也发现较高的基线RANKL水平与较高的糖尿病风险有关，那么阻断RANKL信号对于预防2型糖尿病可能具有一定的有益作用。然而，地诺单抗的临床试验中，尚未发现在血糖方面的有益影响。

　　6. 硬骨抑素(sclerostin)单抗：硬骨抑素单抗也已经成为一种新型抗骨质疏松药物。来自骨细胞的硬骨抑素能通过抑制Wnt-LRP5/6信号途径抑制骨形成。小鼠研究发现，硬骨抑素具有促进白色脂肪棕色化的作用，由此引出了用于骨质疏松治疗的硬骨抑素单抗是否会造成肥胖或增加糖尿病风险的问题。目前其对糖代谢的影响还需要进一步观察。

　　糖尿病患者使用抗骨质疏松药物的注意事项

　　糖尿病不影响抗骨质疏松药物的疗效，但是糖尿病患者中尤其是高危骨折患者应避免使用TZDs类药物，注意个别SGLT2抑制剂可能存在的骨折风险问题，减重手术后的骨骼健康问题值得关注。

　　总体而言，无论是骨吸收抑制剂还是骨形成促进制剂对糖尿病患者都能起到降低骨折风险的作用，对于存在骨质疏松症的糖尿病患者应该积极治疗，抗骨质疏松症治疗往往能一箭双雕，不仅改善骨骼健康，也对糖代谢有好的促进。