降糖药联合治疗在这5类特殊人群中的应用

　　整理 | Daisy

　　来源 | 医学界内分泌频道

　　近年来，二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂等新型降糖药物的上市为联合治疗提供了更多选择。然而，关于口服降糖药(OAD)联合治疗的时机、不同患病特征人群如何选择联合方案等问题，目前尚缺乏专门的专家共识或指导意见。因此，我国部分临床内分泌学专家基于现有的循证医学证据和临床经验共同制定了本共识。本文摘录了共识中的部分内容，供广大医生读者参考，内容主要聚焦于启动OAD联合治疗的时机以及在某些特殊人群中应用需注意哪些事项。

　　一、OAD种类

　　目前国内已上市的OAD共有7大类：分别是二甲双胍、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类(TZDs)、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂。

　　二、OAD联合治疗时应遵循的原则

　　联合治疗时应遵循以下原则。

　　1.无论采取何种联合治疗方案，生活方式干预是基础。

　　2.首先综合评估患者的具体情况，包括年龄、病程、血糖(HbA1c、空腹血糖、餐后血糖)、体重、低血糖风险、肝肾功能、并发症、伴发疾病、经济能力、接受意愿等，制定个体化的血糖目标值，达标的前提是安全；然后再结合药品的具体特点选择不同的联合治疗方案。

　　3.联合的要点：

　　①作用机制互补的药物联合；

　　②联合方案应使低血糖风险和严重程度最小化，不良反应无叠加；

　　③如患者合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)，应优先选择联合具有明确心血管获益证据的药物，以最大限度降低患者心血管事件和死亡风险；

　　④对于超重或肥胖的T2DM患者，尽量选择联合减重或不增加体重的药物，以改善胰岛素抵抗和减少血糖控制的难度。

　　三、哪些情况下可以启动OAD联合治疗

　　关于启动OAD联合治疗的HbA1c切点值，目前国内外尚未达成一致意见。

　　《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》建议：二甲双胍单药治疗3个月HbA1c≥7.0%时，则可启动二联治疗。

　　2019年美国糖尿病学会(ADA)指南建议：二甲双胍单药治疗3个月HbA1c≥7.0%或初诊患者HbA1c≥9.0%时，即可启动二联治疗。

　　2018年美国临床内分泌医师协会(AACE)/美国内分泌学院(ACE)指南建议：初诊患者HbA1c≥7.5%且临床症状明显者或初诊HbA1c≥9.0%者，需起始二联治疗。

　　中国《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见》指出：需要短期胰岛素强化治疗的患者，其高血糖得到有效控制或缓解之后，部分患者可以改为OAD联合治疗。

　　相较于传统的阶梯治疗方案，早期联合治疗可使T2DM患者的血糖尽早得到有效控制，从而改善预后。

　　以二甲双胍联合DPP-4抑制剂为例，随机对照试验(RCT)研究显示，在新诊断T2DM患者中，与单用大剂量二甲双胍(2 000 mg/d)相比，起始联合利格列汀(5 mg/d)＋低剂量二甲双胍(1 000 mg/d)具有相似的疗效和安全性，且胃肠道不良反应较少。汇总分析显示，在初治T2DM患者中，与单用大剂量二甲双胍相比，DPP-4抑制剂联合低剂量二甲双胍的疗效相似，而无胃肠道不良反应且HbA1c达标(≤6.5%)的比例更高。

　　低剂量二甲双胍起始联合DPP-4抑制剂在新诊断T2DM患者的治疗优势同样也在两项中国研究——二甲双胍添加维格列汀治疗对比二甲双胍单药剂量上调治疗在T2DM患者的安全性和有效性研究(VISION)和沙格列汀联合二甲双胍起始治疗中国2型糖尿病患者的疗效和安全性(START)研究中得到证实。

　　因此，低剂量二甲双胍与DPP-4抑制剂起始联合治疗的方案可以作为大剂量二甲双胍不能耐受患者的另一种治疗选择。

　　如果两种OAD联合治疗3个月没有达到或维持HbA1c的控制目标，在充分评估药物特性和患者因素后可启动联合第三种OAD或胰岛素、胰升糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂治疗。

　　四、 OAD联合治疗在某些特殊人群中应用需注意哪些事项？

　　1．T2DM合并ASCVD患者：

　　对于T2DM合并ASCVD患者，可选择具有明确心血管获益证据或至少是不增加心血管事件的降糖药物，以保障患者安全。基于现有的降糖药物CVOT证据，建议合并ASCVD的T2DM患者首选二甲双胍与SGLT-2抑制剂的联合方案。由于TZDs、沙格列汀和阿格列汀的使用与HF风险增加有关，应尽量避免在该人群中使用。

　　2．T2DM合并超重或肥胖患者：

　　体重或腰围增加均可加重胰岛素抵抗和增加血糖控制的难度。对于T2DM合并超重或肥胖患者，在二甲双胍为基础的联合治疗方案中应尽量选择减轻体重或不增加体重的降糖药物，如SGLT-2抑制剂、α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂。

　　3．存在严重低血糖风险的患者：

　　老年、限制碳水化合物摄入、肝功能不全的T2DM患者易出现低血糖，此类患者在选择联合治疗方案时应尽量避免使用增加低血糖风险的降糖药物。

　　4．T2DM合并慢性肾脏病(CKD)患者：

　　二甲双胍禁用于估算的肾小球滤过率(eGFR)<45 ml·min－1·(1.73 m2)－1的肾功能不全患者；

　　磺脲类药物中，格列喹酮可用于eGFR≥30 ml·min－1·(1.73 m2)－1的轻中度肾功能不全患者；

　　瑞格列奈可用于不同阶段的肾功能不全患者，但在CKD 4、5期患者中使用应注意调整剂量；

　　所有的α-糖苷酶抑制剂均可用于eGFR≥30 ml·min－1·(1.73 m2)－1的轻度肾功能不全患者；

　　罗格列酮可以用于不同阶段的肾功能不全患者且无需调整剂量，但需要警惕水钠潴留和诱发HF的风险；

　　除利格列汀外，其他DPP-4抑制剂在肾功能不全患者中使用时应根据eGFR调整剂量；

　　在中重度肾功能不全患者中，由于降糖疗效减低，故不建议使用SGLT-2抑制剂。

　　5．老年T2DM患者：

　　老年T2DM患者的胰岛功能较差，血糖波动幅度大，更应注重降糖治疗的安全性，特别是防止严重低血糖的发生。此外，老年T2DM患者常有更高的ASCVD危险因素聚集，并同时存在多种并发症或伴发疾病，且骨质疏松症和骨折的风险增加。因此，推荐二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂作为一线治疗选择或以此为基础的联合治疗方案。