磺脲类药物心血管安全性问题究竟多大？专家告诉你！

　　受访专家 | 上海长征医院内分泌科主任 石勇铨

　　记者｜小飞侠

　　来源｜医学界内分泌频道

　　2017年耶鲁大学医学院和梅奥诊所联合调查显示，磺脲类药物在美国使用率为31%，英国为41%~45%[1]。在我国，磺脲类药物“群众基础”相当扎实，基于其强效降糖的作用，2017年版《中国2型糖尿病防治指南》建议作为重要的单药备选和二联、三联可选药物。

　　然而，自1970年美国大学组糖尿病方案（UGDP）研究提出的“心血管疾病死亡率可能和磺脲类降糖药有关”以来，临床上对这类药物的心血管安全性证据之辩，一直不曾停止。

　　如何理性看待这些相关临床研究？磺脲类药物真的已经走向“终结”了吗？临床医生应该如何合理使用磺脲类药物？针对这些问题，医学界内分泌频道专访上海长征医院内分泌科主任石勇铨教授，从研究到实践，谈谈磺脲类的心血管安全性这些事儿。

　　纵观临床研究：磺脲心血管安全性扑朔迷离

　　谈到磺脲类药物的心血管安全性问题，最著名的相关研究要数两个大型RCT（随机对照试验）：始于上世纪80年代的英国的UKPDS研究，和2014年公布的美国ADVANCE研究。

　　心血管获益证据不足，且设计存疑

  UKPDS的多项研究结果（33号、34号、35号、70号、79号及80号）显示：磺脲类药物（格列本脲）降糖作用强效，在治疗方案中如果与强化降压“双剑合璧”，能有效改善或延缓2型糖尿病（T2DM）患者的慢性并发症，尤其是在减少糖尿病肾病和糖尿病性视网膜病变等微血管并发症方面表现出色[2]。

　　但是，无论是格列本脲还是胰岛素，强化降糖的同时均不能降低T2DM患者的大血管并发症发生风险，即磺脲药的心血管获益证据不足。

　　石勇铨教授认为，UKPDS的设计存在问题。在它的系列研究中，磺脲类药物（格列本脲）是作为一线治疗药物使用，并且部分亚组研究的对照组是单纯饮食干预，与研究最主要目的不符。此外，UKPDS被重点诟病的地方是强化降糖的效果差强人意——在研究结束时，强化与非强化组的糖化血红蛋白（HbA1c）实际差异仅0.6%，药物对心血管事件发生风险的影响可能会被降糖目标不够低所掩盖。

　　“总之，单纯用UKPDS来诠释磺脲药的心血管安全性，证据级别不够。”石教授说道。

　　ADVANCE研究：

　　支持心血管获益，但需辩证看待

　　另一项相关重磅研究是号称“最大多中心RCT”的ADVANCE研究。由于受到美国国家卫生院（NIH）的倾力资助，该研究实际参与的患者多达11140人。

　　ADVANCE研究采用了降压与降糖的2×2析因设计，4个组分别为强化降压普通降糖、强化降糖普通降压、强化降压降糖和普通降压降糖。降压支的干预方案选用ACEI类药物培哚普利加上磺胺类利尿剂吲达帕胺，而降糖支的干预方案则选用磺脲类药物格列齐特，并预设降糖目标为HbA1c在6.5%以下。对照组均采用安慰剂。同时，ADVANCE研究为了更快更好地看到心血管事件的获益，专门选取了心血管高危的2型糖尿病患者。

　　经过5年随访，研究团队发现当磺脲类药物（格列齐特）与其他药物联用并以强化降糖（降至HbA1c 在6.5%以下）为目标时，较常规降糖目标能显著降低T2DM患者的大血管和微血管事件发生风险，同时降低糖尿病肾病的发生率。

　　这一结论与UKPDS研究结论有矛盾的地方，即“强化降糖可以显著降低大血管事件”。

　　但是，石教授强调，ADVANCE研究也无法作为磺脲类药物的A级证据。

　　“关于ADVANCE研究，需要注意几个细节。一、这项研究比较的是使用磺脲药强化降糖与常规降糖这两种不同目标策略之间的心血管事件结局差异；二、并未区分磺脲药联合和单独用药的结局对比。因此，该研究的结论也需要辩证地看待。”

　　结果尚存争议，价值有限

　　今年7月中旬，BMJ发表了一项加拿大临床观察性队列研究称：与使用二甲双胍单药治疗相比，二线使用磺脲类药物引起的心肌梗死、全因死亡率和严重低血糖风险均增加。研究建议，对于单用二甲双胍未达标的T2DM患者，加入磺脲类药物比单用更安全。（详见：磺脲类药江湖地位或不保：BMJ新发研究称增加心血管风险！）

　　这篇文章发表后，再次引发了临床医生对磺脲安全性的担忧和讨论（图1）。

　　图1 投票：基于临床实践和既往认知，您是否清楚磺脲类药物与心血管事件风险的关系？注：本图数据基于医学界内分泌频道投票结果，参与人数：336人。

　　但是，石教授认为，这篇研究的参考价值比较有限。

　　“加拿大这项研究把所有的磺脲药合在一起进行分析，是不合理的。”石勇铨教授说，“另外，入组的患者有些本身患有严重肾脏疾病或失代偿性心力衰竭，可能导致研究结果的偏倚。加之其仅为观察性队列研究，证据级别较低，这样的结果甚至可能会混乱临床医师的视线。当然，这项研究也并非一无是处，它提示了临床医师注意部分磺脲类药物引起的低血糖，警惕心血管事件的发生；针对已经使用磺脲药的患者，注意起始用量。”

　　因此，尽管很多线索提示，磺脲类药物可能对心血管系统有潜在的不良影响，但总体来说，其确切心血管安全性评价还需要设计优良的前瞻性RCT的证据。

  深入临床实践：看病情分机制，用药还需个体化

　　涉及到临床上不同磺脲类药物的心血管安全性问题时，石勇铨教授认为，要“具体问题具体分析。”

　　首先，不同磺脲类药物的作用机制及剂型存在差异，其不良反应发生率也不同。新一代磺脲类药物具有降糖作用强、不良反应少等优势，包括格列美脲、格列齐特缓释片、格列吡嗪缓释片等。

小贴士

　　格列喹酮、格列吡嗪普通剂型属于短效制剂，作用时间较短；格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特、格列齐特缓释片、格列本脲为中、长效制剂，作用时间较长。

　　短效药物需要每日 3 次给药，中、长效药物每日给药 1～2 次即可。针对以餐后血糖升高为主的患者，宜选择短效制剂；针对以空腹血糖升高为主的患者或空腹、餐后血糖均高者，宜选择中、长效制剂。

　　其次，石教授建议，临床上要根据患者的疾病状态、血糖情况、心血管系统状态等综合评估磺脲类药物的使用风险：

　　1. 初诊T2DM的患者，临床医师为其选择药物时，首先要考虑患者是否有2个以上的心血管风险因素，或患者是否已合并心血管疾病。针对这类患者尤其是高危人群，建议选择上市时间较近、有明确心血管获益证据的药物。

　　2. 已使用磺脲类药物的患者，如果没有观察到低血糖风险增加，可以继续使用，同时密切观察。对于二甲双胍单用效果不佳、选择联用磺脲类药物的患者，应尽量选择新型磺脲类药物。

　　世界上不存在绝对完美的药物，看治疗T2DM药物的进阶史可知一二（图2）。磺脲类药物作为有着60余年历史的降糖师祖，一路“升级打怪”，到目前依旧应用广泛，而且不同剂型、机制的新药层出不穷。绝对是“砥砺前行、开拓创新”的楷模！

图2：降糖药物进阶史[2]

　　石勇铨教授最后总结说：“现代循证医学的特点和优点，是把药物所有可能的不良反应都摆在台面上亮一亮，提醒研发者改进，提醒使用者注意，最终造福广大患者。”

　　临床中，磺脲类药物的低血糖风险不可小觑，它还易导致体重增加。为此，石勇铨教授给出了具体的建议：

　　1、 年长、体弱的患者建议选用低血糖风险相对低的格列齐特缓释片、格列美脲，或其他短效制剂。

　　2、 磺脲类药物的使用，应从小剂量开始，并根据血糖监测结果缓慢加量至最佳剂量。

　　3、 需提醒患者，饮食方面应定时定量，避免餐前剧烈运动。如果出现腹泻、呕吐等症状，应减少药物剂量。

　　4、 运动量过大也可引起低血糖，这时需要提醒患者，每天的运动量应保持相对稳定，并建议患者在外出旅游、登山时，适量增加饮食，携带可快速补充糖分的食物。

　　5、 对于发生严重低血糖事件的患者，尤其长效磺脲类药物所致者，需在静脉推注葡萄糖后给予较长时间 (24～72 h)的观察，如反复发生低血糖，需要予以葡萄糖静脉滴注以纠正低血糖，并至少观察 3天，密切监测血糖水平。

　　主要参考文献：

　　[1] Lipska Kj， Yao X， et al. Trends in drug utilization， glycemic control， and rates of severe hypoglycemia，2006-2013. Diabetes Care 2017; 40：468-75.

　　[2] Do sulphonylureas still have a place in clinical practice？Lancet.2018.DOI： 10.1016/S2213-8587(18)30025-1.