阿尔兹海默症是基因变异引起的？这项研究给出答案

迟发性阿尔茨海默氏病（LOAD）是老年人中最常见的痴呆形式，全世界有近4400万人受到影响。尽管进行了数十年的研究，但尚不清楚使个体易患LOAD的遗传因素。随着美国和许多其他发达国家的老年人口不断增长，迫切需要精确的预后生物标记物和可行的治疗选择。除高龄外，载脂蛋白E（APOE）基因的变异也是疾病风险的重要预测指标。携带ε4变异的人罹患阿尔茨海默氏症的风险更高，而携带ε2变异的人通常受到保护。令人惊讶的是，许多人不遵循这些规律，这使研究人员感到困惑。一些患有APOEɛ4的人仍然没有疾病，而一些APOEɛ2携带者则会发展这种疾病。

贝勒医学院和得克萨斯儿童医院的研究人员采用一种新颖的方法，检查了这些“违反规则”的人的基因组，从而鉴定出216种新的基因变异，许多以前没有被怀疑在这种疾病中起作用。这是理解这一悖论的第一步。新识别的生物标记物将来可能会用于完善APOEɛ2和APOEɛ4携带者群体的风险评估和患者预后，并作为这种无法治愈的疾病的治疗靶标。

该研究由Dr.贝勒医学院的分子和人类遗传学教授，得克萨斯州儿童医院的扬·丹·邓肯神经科学研究所的研究人员奥利维尔·利奇塔格和胡安·博塔斯分别发表在阿尔茨海默氏症和痴呆症中。

利希塔尔格说：“我们想测试那些显示出自相矛盾的结果的人是否可能还有其他遗传变异，从而削弱了他们携带的APOE基因型的风险或保护作用。为了寻找这些变异，我实验室的研究生Young Won Kim设计了新的算法来比较和对比每个患者中存在的遗传变异。”

LOAD的广泛临床表现和复杂的遗传模式以及其与其他神经病理学，心脏相关疾病和与年龄相关的认知障碍的共存是科学家发现悖论性APOEɛ2和ɛ4患者之谜的一些原因特别具有挑战性。

在这项研究中，研究人员利用了可用于这种情况的最大的完整外显子组数据集，“为了筛选潜在的候选变体，我专注于人类基因组的编码区域，并通过考虑同一基因位置上所有过去的进化变化，评估了遗传变异的功能影响。通过一系列回归分析，我们发现了216这两个自相矛盾的患者群体之间的突变负荷具有显着差异的基因，其中许多基因都参与了已知的阿尔茨海默氏病途径，例如突触生物学，树突棘修剪和大脑中的炎症反应，此外，我们还可以使用机器学习算法可以预测哪些APOEɛ4携带者将保持健康，哪些APOEɛ2携带者将根据它们在216个基因中携带的变体来发展老年痴呆症。”

研究人员的下一步是通过实验测试这216个基因变异在改变阿尔茨海默氏病发病机理中的生物学相关性。（生物谷Bioon.com）

资讯出处：Novel gene variants that modify the risk of late-onset Alzheimer's disease discovered

原始出处：Young Won Kim et al， Harnessing the paradoxical phenotypes of APOE ɛ2 and APOE ɛ4 to identify genetic modifiers in Alzheimer's disease， Alzheimer's & Dementia (2020). DOI： 10.1002/alz.12240