为什么吃饱了还想吃，是大脑里的两个基因在打架……

　　猪猪男/女孩们肯定遇见过这样的情况，明明已经很饱了，自己也意识到可以停止吃东西。但也许因为这个食物很好吃，或不经常能吃到，这时候嘴巴有它自己的想法，不知不觉中又吃了很多。

　　最近，来自密歇根大学分子和行为神经科学研究所的研究小组在《美国国家科学院学报》上发表了他们的研究成果。

　　它探讨了为什么这种现象会在大脑中发生。研究显示，这是因为两个微小的细胞群正在争夺对进食行为的控制……

　　两个基因的故事

　　“吃多少”主要通过外周调节因子和中枢调节系统调控。

　　中枢调节系统以神经元和神经递质为主导，外周调节因子主要有胃肠道调节肽、肥胖信号分子（瘦素和胰岛素）及营养物质等。

　　采食量调控的最主要中枢是下丘脑，有关核团和区域有弓状核（ARC）、腹内侧核（VMH）、背内侧核（DMN）、室旁核（PVN）和下丘脑外侧区域（LHA）。这些核团和区域协同合作，相互影响，构成了一个复杂的“食欲调节网络（ARN）”。

　　在下丘脑弓状核（ARC）中，含有两类不同的瘦索反应性一级神经元，即分泌神经肽Y（NPY）/ AgRP神经元和POMC神经元。

　　前者能增强食欲、抑制能量消耗。后者通过释放POMC的降解产物α－黑色素细胞刺激素（α－MSH）可起到抑制食欲、通过调节交感神经系统的兴奋性来促进能量消耗的作用。

　　当吃饱了时，瘦素会刺激POMC神经元，同时抑制邻近AgRP/NPY神经元的促食肽释放。AgRP/NPY神经元和POMC神经元协同工作，整合能量稳态信号，调节摄食行为。

　　然而，科学家们发现好像又不完全是这样的……

　　寻找答案

　　这项研究使用一种叫做“光遗传学”的技术。通过聚焦于一组特定神经元的独特分子特征，使得科学家能够准确定位于这些细胞并选择性地激活它们。

　　在Akil实验室里，研究员们发现使用传统转基因方法刺激POMC细胞时，他们也无意中刺激了附近的AgRP细胞亚群。

　　在回顾文献后显示，胚胎发育过程中，这两种细胞来源于同一亲代细胞，这一共同祖先意味着，胚胎表达POMC的祖细胞不仅诱导成体POMC细胞，还能分化为非POMC神经元，包括NPY神经元。

　　因此，研究人员将实验的小鼠分为两种。一种是传统转基因方法的小鼠，另一种是依赖于病毒介导的小鼠——将光生刺激集中在POMC神经元上，并确保AgRP神经元不被激活。

　　他们连续三天通过光生刺激 (第1天，蓝色激光关闭；第2天，蓝色激光开启；第3天，蓝色激光关闭)，测量小鼠们30分钟内的食物消耗，在此之前，小鼠被剥夺食物4小时。

　　结果显示，病毒小鼠出进食量显著减少，而转基因小鼠在光刺激下表现出食物摄取量的显著增加。

　　这说明当两种细胞都被激活时，来自AgRP细胞的“继续进食”信号压倒了来自POMC细胞的“停止进食”信号。

　　为了进一步寻求答案，研究小组使用cFos mRNA作为标记物，来更深入地研究POMC和AgRP神经元激活的下游效应，并表明其影响遍及整个大脑，包括控制注意力、感知和记忆功能的皮质。

　　他们通过一种称为“CLARITY”的新方法，以3D可视化来显示POMC和AGRP神经元的通路。在3D图中清楚地显示了病毒小鼠和转基因小鼠之间不同的神经元激活模式。

　　在病毒小鼠中，POMC神经元的选择性激活也导致脑有限区域的神经激活。这些区域通常被认为是调节食物摄取的地方，包括大脑皮层、外侧隔、PVN、下丘脑背内侧部和弧部。此外，研究人员发现大脑皮层和外侧隔的神经活动增加，表明它们可能参与调节食物摄取。

　　相比之下，转基因小鼠被激活的神经范围要来的广泛得多，包括大脑皮层、PFC、NAcc、隔膜、PVN、LH和下丘脑背内侧部。其中一些反应区域，如PFC、NAcc和LH，被认为与奖赏系统和调节喂养的动机行为有关。

　　例如，在PFC中激活多巴胺D1受体表达的神经元来增加食物摄取。在中脑边缘多巴胺能系统中，NAcc作为食物奖励和动机的主要投射区域。LH是皮质纹状体-下丘脑回路中刺激性进食行为的关键神经解剖学基础。因此，在转基因小鼠中POMC衍生的神经元亚群的激活，可能影响了食物的奖励特性，改变了进食的动机。

　　此外，由于POMC可以编码成天然阿片样物质（β-内啡肽），该研究组还发现该系统的激活可以触发身体自身的天然止痛剂系统——称为内源性阿片样物质系统。但这会被阿片类药物拮抗剂纳洛酮逆转。

　　食物与情感的需求

　　目前在全球流行性肥胖的现状下，如何理解大脑调节食物摄入显得尤为重要。

　　大脑皮层和阿片系统的参与使得研究人员开始思考这些结果可能与人类经验有什么关系。

　　尽管老鼠和人类非常不同，但他们推测，视觉、嗅觉等感官，以及与食物相关的社会互动，可能鼓励了暴饮暴食的行为。

　　在此前，许多研究都着眼于进食动力的代谢方面，以及过量进食，例如，瘦素和生长激素在身体和大脑之间传递的代谢信号。

　　而这类由感知、情绪和社会因素引起的因素，并且没有得到足够的科学关注。

　　“通过视觉暗示、包装、气味、情感联想，无论你饿不饿，整个食品行业都在吸引你吃东西。”Akil教授这样说，“我们需要研究那些促使我们进食的注意力、感知机制中所涉及的神经信号。”

　　根据这一思路，进食欲望便具有了很强的进化价值。

　　实验还会继续，研究人员正在研究阿片受体阻滞剂作为潜在的饮食辅助剂，并且研究由POMC和AgRP细胞激活路径以及系统中的个体差异......

　　参考文献：

　　https：//medicalxpress.com/news/2018-09-full-feasting-mouse-reveals-urge.html

　　https：//doi.org/10.1073/pnas.1802237115