贝伐单抗增加VTE危险?

　　贝伐单抗治疗使VTE危险升高33%

　　贝伐单抗治疗的不良反应中,已明确的包括动脉血栓栓塞,但对于VTE却存在争议。美国纽约斯托尼布鲁克大学的纳鲁里(Nalluri)等开展上述荟萃分析,目的就是为了评价贝伐单抗治疗的VTE总体危险。

　　Nalluri等检索了PubMed和科学网(Web of Science)等数据库(1966年1月至2008年1月)以及美国临床肿瘤学会(ASCO)会议摘要(2000年1月至2008年1月),共纳入15项关于晚期实体肿瘤的随机对照研究(7956例患者)进行分析。结果表明,贝伐单抗治疗的VTE及严重VTE发生率分别为11.9%和6.3%;与对照组相比,贝伐单抗治疗组VTE危险显著升高,其相对危险(RR)为1.33(P<0.001)。

　　贝伐单抗治疗为何会导致VTE危险?Nalluri等分析,其可能原因包括:抑制VEGF诱导的内皮再生,使内皮下促凝磷脂暴露;减少一氧化氮和前列环素生成;使肿瘤释放促凝物质增多;上调促炎症细胞因子表达,造成内皮损伤和原位栓子生成等。

　　1年以前,其他学者也曾进行类似的荟萃分析并发表于《美国国立癌症研究所杂志》[J Natl Cancer Inst 2007, 99(16): 1232],其结果为贝伐单抗联合化疗并不增加VTE危险。但是,Nalluri等认为该分析纳入研究及患者数量太少(5项,1745例患者),此后又有大量关于贝伐单抗的研究数据公布,因此该分析未能真实反映贝伐单抗的VTE危险。而根据他们的最新荟萃分析,贝伐单抗药品包装上可能需要加上相应的黑框警告,以提醒临床医师及患者对此危险提高警惕,并给予恰当的监控和处理。

　　VTE易患因素仍须进一步探明

　　Nalluri等评价了贝伐单抗治疗相关VTE的可能危险因素。他们发现,癌症类型可能影响VTE发生率,结直肠癌患者发生率最高(19.1%),肾癌患者最低(3%),NSCLC、乳腺癌患者居中(分别为14.9%、7.3%)。他们认为,对于上述高危癌症患者,应用贝伐单抗时有必要进行预防性抗凝治疗。

　　遗憾的是,分析者未能找到其他的危险因素。就连贝伐单抗用药剂量,似乎对VTE危险也无影响,或者其影响太小从而无法测出。分析表明,2.5 mg/kg和5.0 mg/kg贝伐单抗治疗的VTE危险均显著高于对照组。为了真正区分高危和低危患者,有必要进一步明确VTE危险因素。

　　不意外但意义重大

　　围绕这项荟萃分析结果,各方人士纷纷表达了自己的观点。

　　美国医学网站Medscape专家顾问、印第安纳大学癌症中心的斯莱奇(Sledge)指出,这个结果并不令人感到特别意外,因为贝伐单抗毕竟是作用于血管的药物。但是,该结果仍然具有重大的临床意义,尤其是在癌症患者本身已经是VTE高危人群的前提下。

　　贝伐单抗制造商声明,该结果与其提供的产品安全资料并无出入,癌症患者无论采取何种治疗,都可能发生VTE,一般通过抗凝治疗都能解决。

　　该结果也引起了上述2007年荟萃分析者的注意。美国杜克大学医学中心的赫维兹(Hurwitz)赞成临床医师应该警惕VTE潜在危险,但他注意到,相关VTE事件中致命者很少。对于贝伐单抗相关VTE,除非有明确的抗凝治疗适应证,目前仍不应建议常规进行抗凝治疗,或拓宽预防性抗凝治疗指征。实际上,对于癌症治疗中的预防性抗凝,正是目前肿瘤学界争论热点之一,值得进一步深入探讨。

（责任编辑：姚琦）

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