喹诺酮类药物：18岁以下，用还是不用？

　　在文章正式开始前，我们先来看一个小问题。

　　小于18岁的儿童患者可以使用喹诺酮类抗菌药物吗？

　　A. 禁止使用

　　B. 可以使用

　　喹诺酮类抗菌药物儿童能否使用，这个问题如果放在上学的时候问我，那我一定不假思索地回答：“不可以，18岁以下儿童禁用！”但随着医药科学的不断发展进步，喹诺酮类抗菌药物能否用于儿童也有了争议……

　　儿童患者能不能用喹诺酮类抗菌药物

　　众所周知，由于喹诺酮类药物可影响幼年动物的软骨发育，使得其在儿童应用中受到了限制，且大多数喹诺酮类抗菌药物的说明书注明了不宜用于、避免用于以及禁止用于18岁以下的儿童。

　　说明书已经很明确地写明禁止使用，为什么还会存在争议呢？这就必须要提到细菌耐药的问题。细菌耐药目前已经成为感染性疾病的一个伤痛，严重的耐药菌几乎已经到了无药可用的地步了。

　　儿童在抗菌药物的品种选择上本来就受到极大的限制，喹诺酮类药物就是其中之一。不过正是因为这种限制，儿童患者选择喹诺酮类药物时，耐药率低于成人。

　　但我们并不能出于这样的原因而选择超说明书用药。但到底能用不能用，我们来看一下相关书籍的描述：

　　《中华人民共和国药典（化学药和生物制品卷）临床用药须知》（2015版）——

　　【禁忌症】18岁以下患者、妊娠期妇女及哺乳期妇女禁用。

　　【注意事项】18岁以下未成年避免应用。

　　但又提供了儿童的具体用法用量，同时注明了可影响软骨发育，一般不用于18岁以下儿童；如病情需要，应完善知情告知。

　　《抗菌药物临床应用指导原则（2015版）》——

　　【注意事项】18岁以下未成年患者避免使用本类药物。妊娠期及哺乳期患者避免应用本类药物。

　　《国家抗微生物治疗指南（第2版）》——

　　喹诺酮类毒副作用：动物实验中发现对幼年动物负重关节的软骨发育有破坏性改变。

　　警示：避免用于18岁以下未成年儿童。

　　儿科常用抗菌药物的剂量和用法：环丙沙星【口服 7.5-10 mg/（kg·次） q12h（总量＜1.5g/d）；静脉5-7.5 mg/（kg·次）  q12h（总量＜0.8g/d）】。

　　注：仅列出环丙沙星的儿童使用推荐剂量，氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等均尚无推荐剂量。根据我国《抗菌药物临床应用指导原则》，喹诺酮类抗菌药物应避免用于18岁以下患儿。在美国，除囊性纤维化病、炭疽病和复杂性尿路感染外，没有获准于18岁以下患儿。

　　《诸福棠实用儿科学》——

　　由于对骨骼肌发育可能产生不良影响，喹诺酮类药物避免用于18岁以下未成年人。但是个别感染性疾病中如炭疽，由于炭疽有可能发展为致死性的感染，使用多西环素或环丙沙星的益处远大于危险性。因此，尽管在儿科缺乏相关的疗效和安全性的研究，在病情需要时仍然推荐使用。

　　《马丁代尔药物大典》——

　　喹诺酮类抗菌药物通常不推荐用于儿童、青少年、孕妇及哺乳期妇女，原因是这类药可能造成未成年动物关节侵蚀。对于儿童和青少年不应绝对禁止应用喹诺酮类药物，在权衡利弊的情况下，儿童和青少年可以使用喹诺酮类药物。

　　世界卫生组织《儿童基本药物清单》——

　　包括了可用于儿童结核病治疗的氧氟沙星和左氧氟沙星、及治疗儿童志贺菌感染的环丙沙星。

　　那根据上面一些资料显示，喹诺酮类药物对于儿童并非是绝对禁止使用，我们要根据实际情况具体来看待问题，就像有人说吃泡面不健康，但可能对于吃泡面的人来说，我能吃饱就可以了，我还在乎什么健不健康啊。我们总说权衡利弊，如果已经危及生命的一些特定情况下，对于能挽救生命的超说明书用药，就是利大于弊的。

　　什么情况下儿童需要使用喹诺酮类药物呢？

　　下面是已被原中国食品药品监督管理局（CFDA）、美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）批准的适应证。

　　1、吸入性炭疽（暴露后）（CFDA、FDA、EMA均批准）

　　结论：可以使用。左氧氟沙星批准用于≥6个月，环丙沙星批准用于出生后-17岁。

　　左氧氟沙星已被CFDA、FDA及EMA批准用于≥6个月儿科患者吸入性炭疽（暴露后）的治疗，乳酸环丙沙星氯化钠注射液已被CFDA、FDA及EMA批准用于出生后-17岁的患儿及成人吸入性炭疽（暴露后）。对于疑似或确诊暴露炭疽芽孢杆菌孢子后必须尽快开始药物的治疗。

　　美国免疫实践咨询委员会（ACIP）推荐尽早给予炭疽吸附疫苗，同时推荐环丙沙星（或多西环素）作为吸入性炭疽（暴露后）的一线预防用药，左氧氟沙星作为二线预防用药（不能耐受环丙沙星或对环丙沙星耐药）。

　　2、严重和复杂的尿路感染、复杂性肾盂肾炎（FDA、EMA批准）

　　结论：不常规使用。由于对比头孢菌素类的不良反应发生率较高，该适应症中的喹诺酮类仅作为替代治疗的备选方案。

　　尿路感染患者感染的病原菌90%为革兰阴性菌，特别是大肠埃希菌和铜绿假单胞菌。FDA和EMA批准环丙沙星用于治疗1-17岁儿童的复杂性肾盂肾炎、严重和复杂的尿路感染。

　　由于与对照药（头孢菌素）相比，骨骼肌和神经系统等不良反应的发生率较高，环丙沙星并不是治疗复杂性肾盂肾炎和复杂性尿路感染的一线用药。因此指南认为喹诺酮不推荐用于经验性治疗急性非复杂性膀胱炎，但喹诺酮类可作为不能耐受标准治疗、多药耐药时的替代治疗药物。

　　3、鼠疫（FDA批准）

　　结论：一线治疗药物，左氧氟沙星批准用于≥6个月，环丙沙星批准用于出生后-17岁。

　　FDA批准左氧氟沙星用于≥6个月儿童及成人鼠疫的治疗。FDA批准环丙沙星用于从出生至17岁患儿及成人的鼠疫治疗，该适应症的有效性研究来源于动物。一旦怀疑有鼠疫，应立即开始静脉治疗，待患者病情改善后，可口服治疗。

　　美国国家疾病控制与预防中心（CDC）推荐喹诺酮类药物（左氧氟沙星、环丙沙星）作为儿童治疗鼠疫的一线治疗药物，治疗时间为10至14天，或烧退2天后。

　　4、铜绿假单胞菌引起的囊性纤维性变体支气管肺感染（EMA批准）

　　结论：该适应症是可以用，但获益并不明显。

　　囊性纤维化患者存在先天基因的异常，反复慢性呼吸道感染和呼吸功能衰竭是患儿死亡的主要原因，其中铜绿假单胞菌为主要感染病原菌。

　　环丙沙星被EMA批准用于治疗因铜绿假单胞菌引起的囊性纤维性变体支气管肺感染的患儿。对于囊性纤维化患儿的铜绿假单胞菌感染常用治疗方案有雾化多粘菌素或妥布霉素±口服环丙沙星。

　　铜绿假单胞菌感染的早期治疗并没有明确最优的抗菌治疗方案，且目前没有证据表明联用口服环丙沙星会对治疗带来额外的获益。其中EPIC研究的结果表明对于新诊断的铜绿假单胞菌感染患儿，妥布霉素联用环丙沙星并没有优于单用妥布霉素。

　　未被批准的适应症但超说明书应用的

　　1、发热伴中性粒细胞减少（美国IDSA指南、中国指南）

　　结论：不常规使用，仅在高危特定，如接受异基因造血干细胞移植或者急性白血病诱导治疗期可酌情考虑使用喹诺酮类药进行预防使用。

　　中性粒细胞缺乏伴发热是肿瘤患儿的常见棘手问题，及时恰当的抗菌药物治疗可有效减少患儿感染相关的死亡率。美国IDSA指南和中国指南均提出在治疗前对患儿的病情危险度进行评估（高危患儿还是低危患儿），临床应根据患儿的危险度分层经验性选择抗菌药物。

　　低危患儿是指预期粒细胞缺乏的时间≦7 d、无活动性合并症，同时肝肾功能正常或损害较轻且稳定的患儿。对于低危患儿可在门诊或住院接受口服或静脉注射抗菌药物进行初始经验性治疗。

　　美国IDSA指南纳入的文献对比了喹诺酮单药，或者喹诺酮联合阿莫西林克拉维酸钾口服和静脉用药之间的差别。结果显示口服和静脉用药之间治疗失败率没有显著差异，且没有感染导致的死亡病例报道。

　　若患儿在接受经验性口服治疗48 h后，患儿发热及临床症状无好转，应住院重新评估并开始静脉使用广谱抗菌药物治疗。而高危患儿必须立即住院治疗，经验性初始用药为能覆盖铜绿假单胞菌的ß-内酰胺类抗菌药物，推荐碳青霉烯类、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦作为高危患儿初始的经验治疗用药。抗菌药物的治疗疗程应持续用至患儿ANC≥0.5×109/L，可根据病情适当延长。

　　一般情况下不因预防为目的而使用抗菌药物，对于预计中性粒细胞缺乏≤7 d的低危患儿，不推荐预防性应用抗菌药物。对于高危患儿，推荐预防性用药。成人预防用药推荐选用喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星），但是由于动物试验显示喹诺酮类药物对骨关节有毒性作用，因此临床对于儿童患者不常规使用喹诺酮类药物用于预防。高质量的临床试验并未评估喹诺酮用于儿童预防的风险-效益比，但是对于高风险患者，如接受异基因造血干细胞移植或者急性白血病诱导治疗期可酌情考虑使用喹诺酮类药进行预防。延长喹诺酮的预防使用的时间可能会增加这类人群细菌耐药的风险。

　　2、社区获得性肺炎（儿科感染病学会PIDS、美国IDSA指南、中国指南）

　　结论：作为替代药物可以使用。不能耐受大环内酯类的≥6个月的儿童也可选左氧氟沙星作为替代药物。

　　那我们国家卫健委发布的《儿童社区获得性肺炎诊疗规范（2019版）》，喹诺酮类可用于已经明确的重症难治性支原体肺炎，因可能对骨骼发育产生不良影响，18岁以下儿童使用受到限制，使用此类药物因进行风险/利益分析。

　　2011年由儿科感染病学会（PIDS）和美国感染病学会（IDSA）联合制定的首个美国婴儿及＞3个月儿童的社区获得性肺炎（CAP）处理指南推荐：对于住院患儿，若同时考虑非典型病原菌（肺炎支原体和肺炎衣原体）感染时，经验性用药推荐加用阿奇霉素，替代药物可选择克拉霉素、红霉素和多西环素（＞8岁儿童）。对于骨骼发育成熟的青少年或者不能耐受大环内酯类的≥6个月的儿童也可选左氧氟沙星作为替代药物。

　　考虑肺炎链球菌感染的患者，若患儿有严重过敏史（包括速发型过敏史），治疗可选择喹诺酮类（如左氧氟沙星）、利奈唑胺、克林霉素（如敏感）。喹诺酮类药物不常规用于治疗儿童的流感嗜血杆菌感染，除非患儿对所有口服的ß内酰胺类药物有严重的过敏反应。

　　3、急性中耳炎（复发和/或耐药）

　　结论：极特别情况下谨慎使用。国内外均未推荐喹诺酮类药物，只有对于反复发作和/或多药耐药的急性中耳炎患儿，应经儿科专家、抗感染专家、检验科专家等的综合评估，在有细菌培养及药敏结果支持等条件下，才可谨慎使用左氧氟沙星。

　　我国《儿童急性中耳炎诊疗——临床实践指南 (2015年制定) 》中推荐儿童急性中耳炎的一线治疗药物为阿莫西林或口服阿奇霉素，并未提及喹诺酮类药物作为选择。美国儿科学会，2013年《急性中耳炎的诊断与治疗指南》中推荐治疗抗菌药物并不包含喹诺酮类。左氧氟沙星未被FDA批准用于儿童，而利奈唑胺也未被FDA批准用于治疗急性中耳炎。因此只有对于反复发作和/或多药耐药的急性中耳炎患儿，应经儿科专家、抗感染专家、检验科专家等的综合评估，在有细菌培养及药敏结果支持等条件下，才可谨慎使用左氧氟沙星和利奈唑胺。

　　4、胃肠道感染（伤寒、沙门氏菌、志贺菌感染、细菌性痢疾）

　　结论：无药可选时的替代药。我国资料研究表明环丙沙星对儿童感染性腹泻常见致病菌耐药率极高，因此儿童优选敏感性高、安全性高的抗菌药物。

　　急性胃肠炎是儿科消化系统常见疾病之一，临床上常表现为腹泻（大便水样、次数增加）、伴或不伴呕吐、腹痛及发热。儿童腹泻主要发生在发展中国家，是我国的常见病之一，也是5岁以下儿童的主要死亡原因之一。抗菌药物并不是治疗急性胃肠炎的常规用药，只在特定病原体或临床确诊的情况下才能使用。急性胃肠炎常见的病原菌为沙门氏菌、志贺氏菌和霍乱弧菌。

　　我国2009年发表的《儿童腹泻病诊治治疗原则的专家共识》中表明要合理使用抗菌药物，对于急性水样便腹泻不常规使用抗菌药物，但若为粘液脓血便多为侵袭性细菌感染，须使用抗菌药物，药物可根据当地的药敏情况经验性选择，但共识中未提及具体抗菌药物的种类。《欧洲儿童急性胃肠炎处理循证指南 (2014年版)》主要推荐阿奇霉素和头孢曲松钠，环丙沙星可作为无其他药物可选择时的替代药物 。

　　马家明等分析了某医院十年间（2003年-2012年）儿童感染性腹泻细菌谱与耐药性变迁，结果显示细菌耐药率有上升趋势。近5年来大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率高达79.9%，志贺氏菌对环丙沙星的耐药率为53.1%，而肠球菌对环丙沙星的耐药率为69.3%。实验统计结果表明，儿童感染性腹泻常见病原菌对喹诺酮类的耐药率高，但是革兰阴性菌对于对哌拉西林/他唑巴坦敏感性较高，对亚胺培南的敏感率高达100%。因此对于胃肠道感染患者抗菌药物的使用应结合细菌药敏结果，儿童优选敏感性高、安全性高的抗菌药物。

　　5.、急性细菌性鼻窦炎（美国IDSA指南）

　　结论：左氧氟沙星作为二线替代药，青霉素I型超敏反应、或初始经验治疗效果不佳/存在耐药的严重感染儿童。

　　IDSA推荐对于儿童急性细菌性鼻窦炎，阿莫西林克拉维酸（90 mg/kg/d，bid）为一线治疗药物。而对于既往出现青霉素I型超敏反应、或初始经验治疗效果不佳/存在耐药的严重感染儿童，可选左氧氟沙星作为二线替代药物。克林霉素联合三代头孢推荐作为有青霉素过敏史(非I型超敏反应)患儿的替代药物。同时指南提出儿童或青少年应在没有其他安全、有效的可替代药物选择的情况下谨慎使用喹诺酮类药物。

　　6、布鲁杆菌病

　　结论：一线治疗药物多西环素合用利福平或链霉素，不能使用一线药物或效果不佳的病例可酌情选用利福平+喹诺酮类，对于难治性病例可一线药物+喹诺酮药物。

　　2012年《布鲁氏菌病诊疗指南（试行）》表明对布鲁氏菌病急性期的治疗，儿童推荐使用利福平联合复方新诺明治疗（8岁以上儿童治疗药物选择同成年人），成人急性期的一线治疗药物多西环素合用利福平或链霉素，不能使用一线药物或效果不佳的病例可酌情选用利福平+喹诺酮类，对于难治性病例可一线药物+喹诺酮药物。

　　7.耐药结核病（世界卫生组织WHO）

　　结论：可以采用喹诺酮类药物治疗确诊或怀疑耐多药结核分枝杆菌所引起的肺结核、结核性脑膜炎患儿。

　　根据2014年世界卫生组织（WHO）制定的国家结核病规划指南——儿童结核病管理(第2版)。单耐药结核病：如果治疗前已知或怀疑对异烟肼单耐药，或患儿所在地区异烟肼耐药率高，若患者的病变范围比较广泛，建议加用一种喹诺酮类药物，同时延长治疗时间至9个月以上。对利福平单耐药者建议给予异烟肼、乙胺丁醇和一种喹诺酮类药物治疗12-18个月，并且至少在治疗起始的2个月加用吡嗪酰胺。

　　耐多药结核病：儿童耐多药和广泛耐药结核病的治疗与成人相似，对怀疑为耐多药结核病的儿童应进行经验性治疗，但适宜的疗程尚不明确。建议对于确诊或怀疑耐多药结核分枝杆菌所引起的肺结核、结核性脑膜炎患儿，可以采用喹诺酮类药物治疗。左氧氟沙星和莫西沙星要优于氧氟沙星。

　　局部用喹诺酮类抗菌药物在儿童中的应用

　　全身用（口服/静脉使用）喹诺酮类抗菌药物可致动物软骨关节损伤，但是目前为止，并未有证据显示喹诺酮类药物的局部使用（滴眼/滴耳）会对关节有任何不良的影响。喹诺酮类药物的局部使用主要用于治疗结膜炎、角膜溃疡、以及中/外耳炎。

　　其他有关喹诺酮类药物不良反应研究资料

　　喹诺酮类药物可引起关节和软骨损伤，是在幼年动物实验中发现的，但是近年来越来越多的资料证实，儿童接受喹诺酮类药物治疗后出现关节软骨损伤的发生率和严重程度要远小于动物。

　　■ 喹诺酮类药物致软骨、关节损伤的动物实验

　　即便是在动物实验研究中也并非绝对出现关节软骨异常。

　　1、喹诺酮类抗菌药物的品种、剂量、疗程对动物关节、软骨损伤程度是不同的，其发生风险是与剂量、疗程相关。

　　一项评估环丙沙星在幼年小猎犬中安全性的研究结果显示：给予口服环丙沙星治疗14天后，其中90 mg/kg/d治疗组的有关节病变的临床症状，30 mg/kg/d治疗组的没有相关的临床症状。但是30 mg/kg/d和90 mg/kg/d治疗组的组织病理学研究均显示有软骨损伤，并且该病变在动物生长过程中（5个月观察期）持续存在。而剂量为10 mg/kg/d，疗程14 d的环丙沙星治疗组，并未出现关节毒性，其成长没有受影响。

　　2、喹诺酮类药物对不同种类的动物关节损伤的程度不同，其中狗是最易出现关节损伤的物种。

　　有研究评估喹诺酮类药物对小羊羔生长软骨的影响（与小猎犬和小鼠相比，小羊羔的生长发育和活动特点与人类更接近）。结果显示：给予环丙沙星或加替沙星14 d后（给药剂量等效于儿童的治疗剂量），在临床症状和微观组织检查方面，小羊羔的关节软骨并未显示任何异常。

　　喹诺酮类药物致软骨、关节损伤的人类临床试验

　　2、Noel等人根据3项多中心有效性试验评价2523名儿童使用左氧氟沙星的安全性（其中共2233名儿童完成了1年的随访，左氧氟沙星治疗组1340人，对照组893人，年龄为6个月-16岁），研究统计患者发生一个或多个骨骼肌不良事件（关节炎、关节痛、腱病变或步态异常）的人数。

　　结果表明：左氧氟沙星治疗组骨骼肌不良事件的发生率高于非喹诺酮药物对照组，其中随访2个月治疗组与对照组骨骼肌不良事件的发生率为2.1%和0.9% (P=0.04)，随访12个月该不良反应发生率为3.4%与1.8% (P=0.03)。

　　为进一步评估喹诺酮类药物对儿童的长期安全性，Bradley等对上述207位已发生骨骼肌不良反应或者毒性风险增加的患儿进行5年的长期随访（其中124位患儿来自左氧氟沙星治疗组，83位患儿来自非喹诺酮治疗组）。5年随访结束时统计，仅有2例患儿（两组各1例）出现可能由于药物治疗导致的骨骼肌不良事件，数据安全和监测委员会对这2例不良事件的判断结果为：没有1例不良事件与研究药物的相关性为“可能相关”。该结果表明左氧氟沙星致软骨损伤并不常见，而且可能是可逆的。

　　3、Kaguelidou等人系统评价了环丙沙星在新生儿中的有效性、安全性及药代动力学特点。该研究共纳入1996年至2009年的32篇文献，共有451位新生儿因多药耐药或临床一线治疗无效、病情恶化接受环丙沙星的治疗。研究结果发现环丙沙星治疗组未发生严重不良反应，而且在对软骨损伤和生长的影响方面（随访期仅为治疗结束后的几个月内），环丙沙星治疗组和对照组没有显着差异。

　　4. 金福调查观察了121例发生感染性疾病的患儿使用喹诺酮（环丙沙星、左氧氟沙星）后的不良反应，其中发生髋关节酸痛的3例，占2.5%。所有病例停药后症状在短期内缓解消失。停药随访1年，患儿发育未见异常 。

　　此外不同类型的喹诺酮类抗菌药物导致骨关节损伤的几率不同，其中一项队列研究结果显示，培氟沙星和左氧氟沙星致骨关节损伤不良反应的发生率分别为18.2%和3.3% 。

　　本文主要参考广东省药学会2017年12月19日印发的《喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识》，整理出来不是让大家广泛应用，而是为了让大家了解喹诺酮类药物对于儿童并不是绝对禁用的，避免有同行在使用的过程中遭到了内部的质疑，但是必须严格按照要求使用，避免产生纠纷。

　　我们来了解一下共识中小于18岁的儿童使用喹诺酮类药物必须满足的条件：

　　目前无其他安全有效的治疗药物可用；

　　药敏试验显示对喹诺酮类药物敏感的重症感染患者；

　　儿童使用喹诺酮药物必须请感染学专家、感染科临床药师会诊，在充分权衡利弊后谨慎使用；

　　对于超说明书用药的情况，应通过医院药事管理与药物治疗学委员会及伦理委员会审批备案，并做好患者及家属的知情同意，以尽可能避免因用药引起的医疗纠纷；

　　使用喹诺酮类药时应谨慎严格控制剂量和时间，避免长期用药，同时密切注意短期可能出现的不良反应（如关节软骨的变化、中枢神经系统影响等），必要时作随访。

　　参考资料：

　　[1]喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识（广东省药学会2017年12月19日印发）

　　[2]抗菌药物临床应用指导原则：2015年版/《抗菌药物临床应用指导原则》修订工作组主编.—北京：人民卫生出版社，2015

　　[3]国家药典委员会，中华人民共和国药典临床用药须知化学药和生物制品卷（2015年版）：中国医药科技出版社2017.9

　　[4]热病——桑福德抗微生物治疗指南：新译第48版/（美）戴维·吉尔伯特（David N.Gilbert）等主编；范洪伟主译.—北京：中国协和医科大学出版社，2019.5

　　[5]国家抗微生物治疗指南/国家卫生计生委医政医管局，国家卫生计生委合理用药专家委员会组织编写.—2版.—北京：人民卫生出版社，2017

　　[6]中华人民共和国国家健康委员会，国家中医药局.儿童社区获得性肺炎诊疗规范(2019年版)[J].中华临床感染病杂志，2019，12(1)：6-13.

　　[7]胡亚美、江载芳等.诸福棠实用儿科学.[M].第八版.北京：人民卫生出版社，2015

　　[8]李大魁，金有豫，汤光，等译.马丁代尔药物大典[M].原著第37版.北京：化学工业出版社，2013