从席卷美国的阿片危机中，我们应该反思什么？

　　中国有句老话，叫做“是药三分毒”，其实反过来也能说得通，那就是用的好了，毒也会成为药——阿片就是最好的例子。

　　说阿片大家可能还没有把这个药物和毒联系起来，但他还有另一个名字，叫做——鸦片。

　　看上去美丽的罂粟花，背负着鸦片的原罪

　　笔者询问了几个非医疗专业的朋友，得到的回复是这样的：

　　这未必不是严格管制品？

　　林则徐虎门销烟不是销完了么？

　　你确定你们能用毒品给人治病？

　　不、会、被、抓、吗？

　　遗憾的是，我们不仅不会被抓，甚至有时候不开阿片类给患者镇痛还会遭到投诉……

　　随着生活水平（或者说享乐水平）的提升，人们对疼痛的承受能力急剧下降，治疗欲望空前提高，阿片类药物的使用已经成为一种“默认”的法则，更何况，还有希望减轻患者痛苦的家属在背后“殷切”地看着……

　　于是，即使阿片类药物存在尿潴留、恶心、便秘、呕吐的副作用以及滥用、成瘾的风险，但得益于它强悍的镇痛能力，多年来一直“平静”地被使用着。

　　但这种表面的平静在1996年被打破了。当年，一种名为盐酸羟考酮缓释片的药物带着“12小时强效镇痛”的光环上市，药企以全面覆盖的洗脑式营销让众多受困疼痛的患者对羟考酮信赖有加。

　　而在那个监管不严格的时代，民众、药企甚至是医疗机构都选择性的忘记了，羟考酮是化学结构类似于海洛因的半合成化合物——属于阿片类药物。

　　大量的羟考酮缓释片被开入处方，而医药代表们更是将羟考酮上架到了最偏远、最疏于监管的乡村诊所——开启了美国长达20年的阿片类药物滥用的序幕。

　　在美国，处方药滥用已成为近年来最严峻且发展最快的药物问题之一。据美国药物滥用和心理健康服务管理局（SAMHSA）的“全国药物使用和健康调查”（NSDUH）显示，2016 年美国有超过1100万人滥用阿片类处方药，近100万人使用海洛因，210万人有阿片类药物使用紊乱问题[1，2]。

　　自2000年以来，已有超过 30 万人死于阿片类药物过量。2016 年初步数据显示，至少有6.4万人死于药物过量，创历史新高。

　　阿片类药物可通过口服、静注、吸食等多种途径被滥用，其中口服途径占比 72%-97%，为阿片类药物最常见的滥用形式[1，2]。

　　哪些药物属于阿片类？他们是如何作用的？

　　阿片类药物是一类作用于阿片受体的化学物质，可以是天然的（如吗啡、可待因），也可以是半合成或者人工合成的（如海洛因、氢可酮、羟考酮、美沙酮、芬太尼及类似物等）。虽然这类物质具有成瘾性，但在医疗中不可或缺[5]。

　　阿片类药物的靶标是分布于中枢和外周神经系统的阿片受体。阿片受体有四种亚型， 即μ 阿片受体、δ阿片受体、κ阿片受体和阿片受体样受体 1 (ORL-1 受体)[3]。

　　不同的阿片类药物对四种阿片受体有着不同的活性， 产生的药理效应也不同。根据与阿片受体的关系， 一般将阿片类药物分为相应的激动剂、拮抗剂、部分激动剂、混合激动-拮抗剂等[4]。

　　阿片类药物使用的理想状态是找到一个平衡点，保证此类物质仅限于医疗与科研中使用，而不被滥用。但这种平衡常常被打破，一端是该用时却不能获得使用，而另一端是被大量滥用[6]。

　　目前对于阿片成瘾的研究主要集中于其躯体依赖性和精神依赖性。躯体依赖主要表现为耐受和一系列戒断症状，精神依赖主要表现为强烈的心理渴求和持续性强迫用药。

　　这些反应都是由阿片类药物作用于阿片受体，经过受体后信号传导，引发一系列级联反应而造成。

　　目前研究表明，从蓝斑核发出的去甲肾上腺素能传递在阿片躯体依赖中发挥着主要作用，而从中脑腹侧被盖区（VTA）投射到伏隔核（NAc）的多巴胺能通路则是造成精神依赖的重要系统[图1]。

　　此外，机体内许多其他神经递质（如γ-氨基丁酸、谷氨酸等）也参与了阿片类物质的成瘾过程。同时，阿片成瘾还伴随着大脑神经元内分子水平的改变。

　　如何治疗阿片类药物成瘾？

　　阿片类毒品是全球范围内被滥用的三大毒品之一，我国登记在册的近300万吸毒人员中，有很大一部分吸食的是阿片类毒品。

　　目前，美沙酮维持治疗（Methadone Maintenance Treatment，MMT）作为阿片类药物成瘾的主要治疗方法之一已被广泛接受和应用[7]。

　　MMT治疗原则：

　　单一用药，逐日递减，先快后慢，只减不加，停药时应坚决。

　　给药方法为每日一次，监督成瘾者当面服下。美沙酮替代递减的前一个阶段比较容易完成，可以逐日减量 20%或更多。

　　后一阶段，当剂量减至 10mg 左右时， 戒毒者可出现失眠、焦虑、不安、骨关节疼痛、胃肠不适、全身难受等，这时就要暂缓减药，在某一剂量上维持1天后再慢减。停药时应坚决。

　　停药后戒断症状会有反复，2-3 日达高峰，7 日后基本消失。此时要多作鼓励和解释工作，切不可恢复用药，更不可马上出院。

　　MMT的治疗目的是：

　　尽量避免患者出现戒断症状；

　　减轻患者对毒品的渴求；

　　预防患者重新滥用毒品。

　　为达到MMT的药理学目的，足够、合适的剂量是治疗成败的关键因素，这就需要因人而异确定美沙酮的剂量[8]。

　　是什么导致阿片类药物的滥用？

　　纵观美国的阿片类处方药滥用历史，我们会发现几个导致阿片类药物被过度安全化的原因[6]：

　　1. 不负责任的文献引用：包括1980年新英格兰杂志发表的“成瘾在使用阿片类药物治疗的患者中罕见(Addiction rare inpatients treated with narcotics)”的读者来信，之后这篇文章被药企引用为证明阿片类（主要是羟考酮类）不需要过度考虑成瘾性的依据。

　　2. 对“疼痛”的过度关注：慢性疼痛患者为了缓解自己的痛苦、争取所谓的治疗权利，呼吁将阿片类作为治疗慢性疼痛的常规药物，主动地忽视了滥用和成瘾的风险。

　　3. 企业的推波助澜：有钱能使鬼推磨，阿片类药物的销售者资助了2000场有关阿片类药物治疗疼痛的医学教育会议，对阿片类药物成瘾的问题进行避重就轻的解读。

　　4. 监管部门的不作为：2001年以前，FDA（美国食品药品监督管理局）接受药企的医源性成瘾罕见、缓释剂型的羟考酮能减少滥用的说法。在临床试验中，FDA未要求药厂有足够的观察时间，对药品上市后也未进行严格监督与监测。即使在过量死亡报告增加后，FDA明知上述宣称无证据，仍未采取有效措施。直到2012年，FDA才使用强烈措辞，要求监督阿片类药物治疗疼痛过程中所产生的各种问题。

　　5. 医学教育、患者教育缺位：在医学教育层面，对成瘾的评估、处理、治疗转诊因没有资金支持，往往被束之高阁。

　　在治疗层面：多数情况下，医师会拒绝慢性疼痛患者开具阿片类处方药物的要求。但是公众的力量十分强大，他们要求保险支付把医师服务与患者满意度评分挂钩，从而给医师施加压力，以获得阿片类药物。

　　例如，在急诊科医师调查发现，71％的被调查者在压力下不得不开具阿片类处方药物，以避免行政管理的批评。

　　6. 专业协会不当作为：1995年，美国疼痛协会(American Pain Society)建议将疼痛重要性上升为生命体征之一，广泛宣传疼痛是继体温、脉搏、呼吸、血压四大生命体征之后的第五生命体征(fifthvital sign)，以增加专业人员对疼痛的关注，以提高各界对疼痛治疗的重视程度。

　　美国阿片类药物滥用危机也给我们敲醒警钟，事实上，随着我国国民生活水平的提高，我们和90年代的美国医生们的处境很相似：面对着过度渴求镇痛治疗的慢性非癌性疼痛患者、越来越严苛的行政管理和病人好评体系、缺乏监管的处方制度、缺乏有效的阿片类成瘾风险评估体系。

　　所以，为了不重蹈覆辙，我们要特别注意阿片类药物在治疗慢性疼痛患者时的用法用量，尽可能地规避滥用、成瘾以及流失等问题。

　　参考文献：

　　[1] Federal Efforts to Combat the Opioid Crisis： A Status Update on CARA and Other Initiatives [EB/OL]. [2017-12-12].https：//www.drugabuse. gov/about-nida/legislative-activities/testimony-to-congress/2017/federal-efforts-to-combat-opioid-crisis-status-update-cara-otherinitiatives.

　　[2]  Kirsh K， Peppin J， Coleman J ， Characterization of prescription opioid abuse in the United States： focus on route of administration［J］.J Pain Palliat Care Pharmacother. 2012 Dec;26(4)：348-61.

　　[3] Feng， Y.; He， X. Z.; Yang， Y. L.; Chao， D. M.; Lazarus， L. H.; Xia， Y. Curr. Drug Targets 2012， 13， 230.

　　[4]  Smith， N. J.; Bennett， K. A.; Milligan， G. Mol. Cell. Endocrinol.2011， 331， 241.

　　[5] 郝伟，赵敏，李锦．成瘾医学：理论与实践[M】．北京：人民卫生出版社，2016．

　　[6] 郝伟，赵敏.未雨绸缪：美国阿片类药物危机给我国带来的启示[J].中华精神科志，2018，51(5)：287-292. DOI：10.3760/cma.j.issn.1006-7884.2018.05.002.

　　[7] 贠赟，周东生，杨洁.338例阿片类药物成瘾者美沙酮维持治疗的效果分析[J].中国药物滥用防治杂志，2014，(5)：262-266. DOI：10.3969/j.issn.1006-902X.2014.05.004.

　　[8] Narita M，Funada M，Suzuki T.Regulations of opioid dependence by opioid receptor types. Pharmacol Ther ， 2001， 89(1)：1-15.

　　[9]Nora D. Volkow， MD1; Emily B. Jones， PhD1; Emily B. Einstein， PhD1; et al.Prevention and Treatment of Opioid Misuse and Addiction.A Review.JAMA Psychiatry. 2019;76(2)：208-216. doi：10.1001/jamapsychiatry.2018.3126