2019年生物制药人必须关注的30个单抗药物

　　在之前的一篇文章中，医药第1时间根据国际抗体期刊《mAbs》发表的“Antibodies to watch in 2019”对2018年美国和欧盟批准的12个抗体新药进行了盘点（详见：盘点 | 2018年美国和欧盟批准的12个抗体新药）。本篇文章，将根据“Antibodies to watch in 2019”对2019年最值得关注的30个抗体药物进行盘点，包括：

　　1）正在接受及已经通过美国和欧盟监管审查的4个抗体药物（sacituzumab govitecan，ravulizumab，risankizumab，romosozumab）；

　　2）正在接受中国监管审查的2个国产PD-1抗体药物[camrelizumab（恒瑞医药）、tislelizumab（百济神州）]和已通过上市审批的2个抗体[JS001（君实生物）、sintilimab（信达生物）]；

　　3）2018年底-2019年将进入美国和欧盟监管审查的7个非癌症适应症抗体药物（leronlimab，brolucizumab，eptinezumab，teprotumumab，crizanlizumab，satralizumab，tanezumab）；

　　4）2018年底-2019年将进入美国和欧盟监管审查的8个癌症适应症抗体药物（polatuzumab vedotin，isatuximab，spartalizumab，MOR208，oportuzumab monatox，TSR-042，enfortumab vedotin，ublituximab）；

　　5）2018年底-2019年将完成关键临床研究的4个免疫检查点调节剂（tremelimumab，spartalizumab，BCD-100，omburtamab）和3个抗体药物偶联物（ADC）（mirvetuximab soravtansine，trastuzumab duocarmazine，depatuxizumab mafodotin）。

　　1、正在接受美国和欧盟监管审查的4个抗体药物

　　1）sacituzumab govitecan——Immunomedics

　　sacituzumab govitecan是一种靶向TROP-2的人源化IgG1抗体药物偶联物（ADC），由一种人源化抗TROP-2抗体与SN38（拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物）偶联而成。该药作为三线疗法治疗转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的生物制品许可申请（BLA）已被FDA授予优先审查，PDUFA日期为2019年1月18日。

　　目前，Immunomedics正在规划sacituzumab govitecan治疗其他癌症的临床研究，有2项正在招募患者：II期研究（NCT03547973）招募接受含铂化疗或PD-(L)1疗法治疗失败的转移性尿路上皮癌（mUC）患者，II期研究（NCT03725761）招募接受第二代雄激素受体靶向疗法病情进展的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。

　　2）ravulizumab——Alexion Pharmaceuticals

　　ravulizumab是一种人源化IgG2/4单抗，靶向抑制补体级联反应中的补体成分5（C5），该药是长效C5补体抑制剂，定位为Alexion上市产品Soliris（抗C5单抗，eculizumab）升级版，后者于2007年首次批准治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。美国和欧盟之前均授予该药PNH孤儿药资格。美国方面，Alexion使用一张罕见疾病优先审评券，将审查由标准12个月缩短至8个月，PDUFA日期为2019年2月18日。但2018年12月21日，ravulizumab治疗PNH已提前获得美国FDA批准上市。

　　ravulizumab监管提交基于2个关键性III期研究数据：1）补体抑制剂初治（naive）PNH患者III期研究显示，每8周输注一次ravulizumab与每2周输注一次Soliris在主要终点和关键次要终点均达到非劣效性；2）既往接受Soliris治疗病情稳定PNH患者III期研究显示，患者可以安全有效地从每2周输注一次Soliris转向每8周输注一次ravulizumab治疗。

　　3）risankizumab——艾伯维

　　risankizumab是一种人源化IgG1单抗，通过特异性靶向IL-23 p19亚基，选择性阻断体内免疫炎性介质白细胞介素-23（IL-23），IL-23是一种细胞因子，在斑块型银屑病的发病中起着关键作用。近年来批准的以IL-23 p19亚基为靶点的抗体药物有强生Tremfya（guselkumab，2017年批准）和太阳制药Ilumya（tildrakizumab，2018年批准）。

　　目前，risankizumab治疗斑块型银屑病的BLA正在接受FDA审查，PDUFA日期为2019年4月，该药也正在接受欧盟审查。risankizumab疗效和安全性在4项III期研究（ultIMMA-1，ultIMMa-2，IMMhance，IMMvent）中被证实，这些研究入组超过2000例中度至重度慢性斑块型银屑病患者，所有研究均达到全部主要终点和次要终点，没有观察到新的安全信号。

　　4）romosozumab——安进/优时比

　　romosozumab是一种人源化IgG2单抗，靶向硬骨素（sclerostin），开发用于男性、女性骨质疏松症治疗。该药通过靶向抑制硬骨素活性而促进骨形成，并减少骨吸收。硬骨素是一种分泌型糖蛋白，特异表达于骨细胞中，通过作用于成骨细胞而在骨代谢中起重要作用，拮抗硬骨素可以缓解骨质疏松症状。目前，romosozumab正在接受美国和欧盟审查。

　　安进曾于2016年7月向FDA提交了romosozumab治疗伴骨折高风险绝经后女性骨质疏松症的BLA，但在2017年7月收到FDA完整回应函，要求提供额外安全性和疗效数据。2018年7月，安进与优时比再次提交BLA启动第二轮审查。除了早期阶段临床数据之外，最初的BLA包括安慰剂对照III期FRAME研究数据，涉及7180例绝经后女性骨质疏松症患者。重新提交的BLA包括最近完成的III期ARCH研究和III期BRIDGE研究，前者是阿仑膦酸钠活性药物对照研究，入组4093例已经历一次骨折的绝经后女性骨质疏松症患者，后者入组245例男性骨质疏松症患者。

　　2、正在接受及已完成中国监管审查的4个国产PD-1抗体药物

　　10年前，mAbs期刊开始推出“Antibodies to watch”系列文章时，处于后期临床的创新抗体主要由美国或欧盟制药公司开发。近年来，中国生物制药行业在抗体临床开发已取得长足进展，目标不仅立足国内，而且面向全球。目前，中国制药公司正与FDA合作，并根据人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）标准开发候选产品，特别是已有多个PD-1抗体进入后期临床。

　　1）JS001——君实生物

　　JS001（特瑞普利单抗）是一种人源化IgG4单抗，靶向结合PD-1。2018年3月，NMPA受理JS001的NDA，适应症为不可切除性局部进展或转移性黑色素瘤。JS001是国内企业首个获得CFDA临床试验批件的抗PD-1单抗，目前正与国内多家临床中心开展黑色素瘤、鼻咽癌、胃癌、肺癌、食管癌、尿路上皮癌等10余个适应症I-III期临床试验。今年1月，JS001获得FDA临床试验批件，目前正在全球开展临床试验。根据2018ASCO公布的黑色素瘤II期注册研究（n=128）数据，JS001（3mg/kg IV，Q2W）治疗的总缓解率为20.7%、疾病控制率为60.3%。2018年12月17日JS001获得NMPA正式批准，成为国内首个获批上市的国产PD-1抗体。

　　2）sintilimab——信达生物

　　sintilimab（信迪利单抗，IBI308）是一种全人源IgG4单抗，靶向结合PD-1，该药目前由信达生物和礼来联合在中国开发。2018年4月，NMPA受理sintilimab治疗复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）NDA，并授予优先审查。II期注册研究ORIENT-1（NCT03114683）对96例患者最小随访24周，总缓解率79.2%、疾病控制率97.9%。目前，sintilimab也正在III期研究ORIENT-11（NCT03607539）评估一线治疗非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）、III期研究ORIENT-12（NCT03629925）评估一线治疗鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）。2018年12月27日sintilimab获NMPA批准，成为国内第二个获批上市的国产PD-1抗体。

　　3）camrelizumab——恒瑞医药

　　camrelizumab（卡瑞利珠单抗，SHR-1210）是一种人源化IgG4单抗，靶向结合PD-1。2018年4月，NMPA受理camrelizumab治疗复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）NDA，并授予优先审查。评估camrelizumab[联用或不联用地西他滨（decitabine）]的2项I/II期研究（NCT02961101，NCT03250962）中，添加地西他滨提高了R/R cHL患者的完全缓解率，并且显着地逆转了抗PD-1疗法耐药性。研究中，cemrelizumab与地西他滨联合治疗的安全性被认为可接受。目前，恒瑞医药也正在评估camrelizumab治疗其他类型癌症的潜力。

　　4）tislelizumab——百济神州

　　tislelizumab（替雷利珠单抗，BGB-A317）是一种人源化IgG4单抗，靶向结合PD-1，但不结合人FcγRI或介导PD-1和FcγRI之间的交联。据报道，与FcγRI的相互作用对PD-1靶向抗体的抗癌活性具有负面影响。2018年8月，百济神州宣布，NMPA受理tislelizumab治疗复发性或难治性霍奇金淋巴瘤（R/R HL）NDA，并授予优先审查。该NDA中包括关键性II期研究（NCT03209973）数据，入组70例中国患者，数据截止时最小随访24周、中位随访7.85个月，tislelizumab治疗总缓解率85.7%、完全缓解率61.4%。目前，百济神州也正在III期研究评估tislelizumab治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、肝细胞癌（HCC）、食管鳞状细胞癌。