基因治疗监管政策概述与新趋势分析

　　目前临床上绝大多数的药物都以蛋白质为靶点，而基因治疗在基因水平上进行操作，能从源头上解决疾病的发生，因此治疗效果可能会优于传统药物，在许多目前没有治疗方法或疗效不佳的领域将大有作为。

　　与传统的药物和治疗方案相比，基因治疗尚属新兴的治疗技术，技术更迭速度较快，监管难度较大。1985年美国国立卫生研究院（NIH）颁布的《人类体细胞基因治疗的设计和呈批考虑要点》，基本囊括了开展基因临床研究所必须注意的要点，是基因治疗领域第一个系统的成文规定。

　　几十年来，国内外监管部门根据基因治疗技术的发展情况，不断出台相关的政策，分别从技术安全、伦理等方面对行业进行规范，中国颁布的主要政策如下：

　　2003年3月，CFDA颁布《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》， 指出基因治疗制剂种类较多，不可能用一个模式来概括，只能提出共同的基本原则：一是必须确保安全与有效，要充分估计可能遇到的风险，并提出相应的质控要求；二是要促进基因治疗的研究，并加强创新。对一些新的治疗技术路线的相应质控要求，可有一定的灵活性，应注意到基因治疗本身的特点以及它与经典的化学合成药物或基因工程药物的差别。另外还规定了基因治疗的临床试验申报要求：须准备的材料包括DNA重组体或基因导入系统的构建、细胞库及工程菌库的建立和检定、基因治疗制品制备和生产工艺、制品的质量控制、基因治疗的有效性和安全性试验、临床试验方案和伦理学考虑。同时还要提供国内外研究现状和进展（综述）以及本研究或制品的知识产权情况。

　　2009年5月，卫生部颁布《医疗技术临床应用管理办法》，将基因治疗技术归入第三类医疗技术目录。

　　2015年6月，卫计委取消第三类医疗技术临床应用准入审批，医院成为第三类技术质量和安全管理的责任主体。

　　在众多的基因治疗制品中，CAR-T属于活体细胞治疗，也涉及基因工程改造，其生产和使用都需要在符合相关资质的场所进行。自2016年12月CDE发布《细胞制品研究与评价技术指导原则》(征求意见稿)以来，细胞治疗政策的落地反映出国家对医疗创新技术的高度支持和鼓励，为细胞治疗技术公司的发展提供了有利条件。2017年12月CFDA发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》，对细胞治疗产品按照药品管理规范进行研究、开发与评价进行了规范与指导。CDE已明确CAR-T可纳入优先审评，为国产CAR-T加速上市提供助力。

　　进入2018年，FDA多次表示将继续完善关于基因治疗产品如何开发和监管的政策框架。7月11日，FDA局长ScottGottlieb博士发表声明，发布了6大新指南，旨在继续加快基因治疗的开发。

　　3个特定疾病基因治疗指南：

　　《治疗血友病的基因治疗产品的新指南草案》：目前正在开发的血友病基因治疗产品作为单次治疗，可以使患者长期生成体内缺失或异常的凝血因子，减少或消除对凝血因子替代品的需要。一旦最终确定，这一新指南草案将提供关于临床前考虑因素和临床试验设计的建议，以支持这些基因治疗产品的开发。此外该指南草案还提供了关于替代终点的建议，供加速批准用于治疗血友病的基因治疗产品使用。

　　《视网膜疾病的人类基因治疗指南》：目前在美国进行视网膜疾病临床试验的基因治疗产品通常是玻璃体内注射或视网膜下注射。在一些情况下，基因治疗产品被封装在要植入眼内的装置中。这份新的指南将重点关注视网膜疾病基因治疗的特殊问题，提供了产品开发、临床前测试和临床试验设计相关的建议。

　　《罕见病的人类基因治疗指南》：在美国，患病人数少于20万人的疾病被称为罕见病。NIH的研究数据表明总共近7000种罕见病影响了超过2500万美国人。大约80％的罕见病是由单基因缺陷引起的，大约一半的罕见病都会影响儿童。由于大多数罕见病没有标准的治疗方法，因此存在显著的未满足需求。该指南一旦最终确定，将提供关于临床前、制造和临床试验设计的建议，旨在帮助申办者设计临床开发计划，解决研究人群规模有限的问题以及潜在的可行性和安全性问题。

　　此外，FDA还提供了三个现有指南的全面更新，解决了与基因治疗相关的制造问题。

　　3个基因治疗产品制造的指南更新：

　　《人类基因治疗研究新药申请（INDs）的化学，制造和控制（CMC）信息》：关于申办方如何提供足够的CMC信息以确保在研基因治疗产品的安全性、均一性、质量、纯度和效力的建议。该指南适用于人类基因治疗，以及含有人类基因治疗的产品与药物或装置组合使用。

　　《在产品制造和患者随访期间，测试逆转录病毒载体基因治疗产品是否会产生有复制能力的逆转录病毒》：提供了在制造基于逆转录病毒载体的基因治疗产品期间，以及在接受基于逆转录病毒载体的基因治疗产品的患者的随访监测期间，正确测试有复制能力的逆转录病毒的更多建议。该指南对需要测试的材料和数量以及一般测试方法提供了建议。

　　《人类基因治疗产品给药后的长期随访》：基于基因治疗所固有的一些不确定性，包括治疗效果的持久性以及理论上可能产生的脱靶效应，需要在产品上市后对患者进行长期随访。本指南提供了有关设计长期随访观察性研究的建议，以便收集基因治疗产品给药后延迟出现的不良事件的相关数据。产品特征、患者相关因素、临床前和临床数据在评估长期随访的必要性时应予以考虑，指南还说明了有效的上市后跟踪的特点。

　　基因治疗有望缓解甚至治愈许多难治性疾病，FDA发布的6大新指南有助于基因治疗在确保安全性和有效性的框架内健康发展。相信我国监管部门也会积极借鉴国外的成功经验，进一步完善符合中国国情的基因治疗监管政策，更好地推动基因治疗产品的研发与应用。