浅谈氟喹诺酮类药品副作用-FDA再次要求更新安全性说明

　　2018年7月10日，美国FDA再次发布公告，对氟喹诺酮类抗菌药的安全性说明作出更改，以加强其对精神健康和严重血糖紊乱的风险警告，并使这些警告在所有口服或注射给药的氟喹诺酮类药物说明书中的表述更加一致。

　　一、氟喹诺酮的发现与发展

　　氟喹诺酮类抗菌药是一类以1，4-二氢-4氧-3-喹啉羧酸为基本结构的广谱全合成抗菌药。本类药具有抗菌谱广，抗菌作用强的特点，杀菌浓度为最低抑菌浓度(MIC)的2～4倍，同时生物利用度高，组织渗透性好，价格较便宜，用药方便，一直受到临床重视，至今仍为医药工业研究开发的热点。

　　氟喹诺酮类抗菌药的作用机制是干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用，其主要作用的靶酶是拓扑异物酶Ⅱ，即DNA旋转酶，此酶具有水解ATP和使双链DNA断裂及重新连接的活性，并催化双链DNA形成双螺旋，对DNA的复制、转录、整合及表达具有十分重要的作用。

　　目前多数化学家及临床学者将喹诺酮类药物按开发年代和结构特点分为四代，即萘啶酸为一代，其抗菌谱窄，主要用于大肠杆菌和某些变形杆菌所致尿路感染，现已少用；吡哌酸为二代；80～90年代开发的氟喹诺酮为三代，其结构特点是 C 6上有氟原子， C 7上有哌嗪环取代基，因此称之为氟喹诺酮；近年开发的为四代。

　　迄今为止，面市的喹诺酮类产品约30余种，例如诺氟沙星(1978)， 依诺沙星 (1979)， 氧氟沙星(1981)，培氟沙星(1982)，环丙沙星(1983)，洛美沙星(1990)，托氟沙星(1990)，替马沙星(1992)，芦氟沙星(1992)，氟罗沙星(1992)，司帕沙星(1993)，那氟沙星(1993)，左氧氟沙星(1994)，格帕沙星(1997)，曲伐沙星(1997)，阿拉曲沙星(1999)，莫西沙星(1999)，加替沙星(1999)，吉米沙星(2000)等。另外，已完成2-3期临床试验的产品约有 50 余种。

　　二、氟喹诺酮不良反应事件

　　2014年，Miriam van Staveren在加那利群岛度假时感染生病。当地的医生给她开了六天的常用抗生素左氧氟沙星。三周后她回到阿姆斯特的家中，但她的跟腱开始疼痛，然后是膝盖和肩膀，之后腿部和脚部开始出现刺痛，并伴随着疲劳和抑郁。Van Staveren坚信这一切都是抗生素导致的副作用。

　　Van Staveren并不是唯一的受害者。1998年美国记者Stephen Fried出版了一本书《苦药丸》，里面描述了氧氟沙星对妻子的严重和持久的神经反应的情节。这导致2001年喹诺酮类抗生素不良反应报告的网络大讨论，有5000多个跟贴。在一些网站上和Facebook群组中(例如Floxie Hope和My Quin Story)，成千上万接受氟喹诺酮治疗后患病的人聚集在一起分享他们的经历。其中许多人描述了一种渐进的破坏性病症，包括从精神疾病和感觉障碍到肌肉、肌腱和神经的问题，这些症状在他们停止服用药物之后继续存在，他们称之为“Floxed”(“被氟击了”)。

　　然而，左氧氟沙星仍是最常用的处方抗生素之一，在美国，仅2015年一年，医生就开出了3200万张这类药物的处方，使其成为美国第四大最常用抗生素类别。

　　三、FDA多次发出安全警示

　　从20世纪80年代到2015年年底，FDA收到了超过6万名患者的报告，其中详细描述了与5种氟喹诺酮类药物相关的数十万例“严重不良事件”，最常见的是肌腱断裂，以及神经系统和精神病学症状，其中包括6575例死亡报告。FDA表示，不良事件报告来自药品制造商、医生和患者，不能作为严重程度的结论最终证据。

　　南卡罗来纳州大学药学院Charles Bennett说，考虑到不良事件报告给FDA的比例不足10%，说明仅在美国氟喹诺酮类药物的伤害就可能会有非常大的规模。

　　直到2008年，FDA宣布在服用氟喹诺酮类抗生素标记肌腱断裂的黑框警告。(黑框警告是药物标签上用黑色框标记副作用，呼吁人们关注严重或危及生命的风险，患者对药物制造商发起诉讼，控告没有被充分告知风险)。2013年再次增加了一个不可逆转的神经损害的危险。

　　2015年11月，FDA根据178例病例投票承认氟喹诺酮相关残疾FQAD的定义，即健康人群为治疗不严重疾病服用氟喹诺酮类药物后，导致残疾或潜在不可逆损伤。FDA还指出，氟喹诺酮类药物严重不良事件报告相比于其他抗生素，发生更高比例的残疾现象。

　　2016年12月，FDA加强了关于氟喹诺酮类药物与肌腱、肌肉、关节、神经和中枢神经系统致残和潜在永久性副作用的相关警告。由于这些严重副作用通常超过急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性细菌恶化和无并发症的尿路感染患者的获益，因此FDA确定氟喹诺酮类药物不应用于上述感染的治疗，除非无其他合适的替代药物。

　　2017年，加拿大卫生部在FDA对全身性(口服或注射)氟喹诺酮类药物进行审查之后，启动了一项安全性审查。基于FDA关于氟喹诺酮类药物与持续性(停止氟喹诺酮类药物后持续30天或以上)和致残副作用相关的审查结果，此次安全性审查的重点是已知严重副作用，包括：肌腱炎／肌腱病变(肌腱炎症)、周围神经病变(累及神经的损伤或异常)、重症肌无力(慢性自身免疫性疾病)恶化、超敏反应和严重皮肤反应、精神障碍、抑郁与自杀／自伤、惊厥(癫痫发作)、心血管疾病、光毒性(光敏感性)和视觉障碍。加拿大卫生部分析了115份与氟喹诺酮类药物使用相关的持续性和致残性副作用报告。在78份报告中，使用氟喹诺酮类药物与持续性致残很可能(29例)或可能(49例)相关。鉴此，加拿大卫生部认为，一些与氟喹诺酮类药物使用有关的已知副作用可能具有持续性和／或致残性，特别是肌腱炎／肌腱病变、周围神经病变和中枢神经系统疾病。加拿大卫生部与生产商合作，更新了加拿大所有已上市的全身给药(口服或注射)氟喹诺酮类药物的安全性信息。

　　2018年7月10日，美国FDA再次发布公告，以加强其对氟喹诺酮精神健康和严重血糖紊乱的风险警告，更新后的说明书将要求对心理健康副作用与其它中枢神经系统副作用分开列出，并在这类药品标签上保持一致。所有氟喹诺酮类药物说明书中包含的心理健康副作用包括注意力、定向障碍、激动、神经质、记忆障碍和谵妄等。同时，FDA进行的审查结果发现，使用氟喹诺酮类药物者会出现低血糖昏迷。因此，现在需要对所有全身性氟喹诺酮类药物说明书的血糖紊乱进行叙述，使其明确反映低血糖昏迷的潜在风险。

　　然而，根据CDC的数据，尽管在过去的4～5年时间里，单是氟喹诺酮类药物的标签就已经修改了20次，但是2011年-2015年这类药物的处方量并没有下降。这表明官方的警告还不足以让医生改变他们的习惯。一家名为IQVIA的健康数据公司提供给《自然》杂志但未正式公布的数据显示，美国氟喹诺酮类抗生素处方量在2016年下降了约10%，而2017年上半年的统计数字表明处方量再次下降。

　　目前，通过对临床常用氟喹诺酮类药物的不良反应进行分析，研究其不良反应的机制与化学结构的关系，其中N1、C5、C7、C8取代基与不良反应的程度相关；C2的H、C6的F均不可取代，与抗菌药效关系密切，与不良反应无关；C3、C4与DNA螺旋酶结合，也与药物间相互作用有关。经验表明，临床医师在新药应用与研究开发中了解药物不良反应的监测资料是十分重要的。

　　参考资料：

　　1. 严宝霞主编，抗感染药物的临床应用，化学工业出版社，2002年01月第1版。

　　2. o Marchant.When antibiotics turntoxic. Nature， J (2018) 555： 431-433.

　　3.FDA发布公告：氟喹诺酮类药品被要求做安全性说明更新，http：//tech.sina.com.cn/roll/2018-07-12/doc-ihfefkqq9074218.shtml。

　　4.FDA Adds Stronger Warnings to Fluoroquinolones，https：//www.webmd.com/cold-and-flu/news/20180711/fda-adds-stronger-warnings-to-fluoroquinolones Fluoroquinolones Not First Line： FDAAdvisory Reinforces Standard Practice in Ambulatory Care.Medscape.2016.

　　5.王浴生，氟喹诺酮类药物不良反应的机制与化学结构的关系，药物不良反应杂志，2005年第6期。