常用中药饮片不良反应/事件综述--蜈蚣致18 例不良反应/事件

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2017-03-03 21:22:47化工化学出版社

　　药用蜈蚣为蜈蚣科动物少棘巨蜈蚣干燥体。辛，温；有毒。归肝经。其始载于《神农本草经》，具有息风镇痉、通络止痛、攻毒散结的功能，但因有毒被列为下品。《中华人民共和国药典》（2015版）记载其可用于治疗小儿惊风、痉挛抽搐、中风口㖞、破伤风、偏正头痛、风湿顽痹、疮疡、蛇虫咬伤[1]。蜈蚣应用于临床，既可单味使用，也可配入复方，一般多配入复方；既可用于汤剂，也可作为散剂，散剂之效优于汤剂；既可做外敷用，也可内服，一般多外用。

　　蜈蚣全虫含两种似蜂毒的有毒成分，即组胺样物质及溶血性蛋白质，使用不当可引起不良反应/事件。历代本草均将其列为毒药，但因其疗效显著，所以仍为临证处方中常用中药之一。《中华人民共和国药典》（2015版）建议蜈蚣的成人日用量为煎服3 ～ 5克，《中华人民共和国药典》（1995版）建议研末冲服0.6 ～ 1克。有药理研究[2] 显示蜈蚣能降低怀孕率，提高致畸率，故孕妇忌用蜈蚣。临床上因其炮制不当或使用剂量过大而导致的不良反应/事件多有报道，现将其相关文献进行统计整理，综述如下。

　　检索CNKI 1950年至2015年3月发表的有关蜈蚣不良反应/事件的文献，剔除综述文献、重复病例报告等，共15篇病例报道文献[3-17]。15篇病例报道文献所含不良反应/事件18例，最早一例发生于1989年。文献报道时间与病例数详见表37-1。

　　表37-1　病例文献统计

　　发表年份文献数量病例数

　　1986 1 1

　　1989 2 3

　　1991 2 2

　　1994 2 3

　　1996 1 2

　　发表年份文献数量病例数

　　1997 1 1

　　1998 1 1

　　2002 2 2

　　2003 1 1

　　2007 1 1

　　2008 1 1

　　一、患者情况

　　18例病例中，男性8例，女性8例，性别不详患者2例。患者年龄多见于中老年人。40岁以下6例，其中1例为新生儿；40 ～ 70岁10例；2例年龄未知。患者年龄分布详见表37-2。

　　表37-2　患者情况统计

　　患者年龄病例数患者年龄病例数

　　9 天1 51 ～ 60 岁1

　　20 ～ 30 岁2 61 ～ 70 岁4

　　31 ～ 40 岁3 年龄不详2

　　41 ～ 50 岁5

　　二、用药情况

　　1.用药剂型

　　上述18例病例中，12例为研粉口服，且多为未去头足生粉；4例服用复方煎剂；1例皮肤接触；1例口服散剂（服散剂前也服用了研磨粉）；1例误服外用药，详见表37-3。

　　表37-3　用药剂型统计

　　剂型病例数剂型病例数

　　复方煎剂4 误服外用药1

　　研粉服用12 散剂1

　　续表

　　2.用药剂量

　　药典建议蜈蚣的成人日用量为煎服3 ～ 5克，研末冲服0.6 ～ 1克。有研究者曾做过分析，用20条蜈蚣做重量分析，平均每条重1.2克[23]。经换算每日用量为：煎服2 ～ 4条，研末冲服0.5 ～ 1条。

　　本文所述18例病例中服用量少者为0.2克/天，多则为每剂4 ～ 5条，连续用药35天。按照1.2克/条将用药剂量单位统一为克，统计超出药典建议剂量使用病例共12例，其中研粉研末冲服占9例，每剂用量均在2条以上，复方煎剂有2例，其中1例日服4.8 ～ 6克，另有1例为新生儿服用煎剂1克/天，《中医儿科学》规定新生儿用成人量的1/6，即最大量不超过0.83克/天，此例患儿刚出生9天，用量明显超过最大剂量；另有1例误服外用制剂7.5 克；还有1例连续服用蜈蚣粉2年，每日服用1条。详见表37-4。

　　表37-4　蜈蚣致不良反应/ 事件用药剂量统计

　　剂型用药剂量/（克/ 天）是否超出建议剂量病例数

　　复方煎剂（新生儿） 1 超出1

　　复方煎剂

　　2 ～ 3 未超出2

　　4.8 ～ 6 超出1

　　研末冲服

　　0.2 ～ 1.2 未超出2

　　2 ～ 2.4 超出5

　　3 ～ 3.6 超出2

　　5 ～ 6 超出2

　　散剂0.3 未超出1

　　误食外用制剂7.5 超出1

　　不详不详— 1

　　三、不良反应/ 事件

　　1.不良反应/事件的发病时间

　　发病时间最短者在用药3分钟后即出现典型的过敏反应（该患者属高敏体质，且斑贴试验阳性）[5]。1例患者在连续用药半月后（累计用量达60余条）出现胃痛，胃部不适，后经钡餐透视确诊为十二指肠球部溃疡，至第35天（累积用量达150余条）出现心肌受损现象[11] ；1例慢性中毒患者因长期服用蜈蚣（每日一条）2年后出现蓄积性神经中毒症状，表现为四肢发软、说话吐字不清[7]。其他各例在药数小时或数天后出现反应。详见表37-5。

　　表37-5　蜈蚣致不良反应/ 事件发病时间统计

　　发病/ 就诊时间病例数发病/ 就诊时间病例数

　　3 分钟1 2 剂后3

　　40 分钟1 3 剂后1

　　2 小时1 4 剂后1

　　3 小时1 5 剂后2

　　6 小时1 15 天1

　　1 剂后（一般指次日，>6小时） 3

　　2 年1

　　不详1

　　2.不良反应/事件的主要表现

　　9例出现过敏反应，主要表现为组织胺样反应，可发生于全身各处。以皮疹、丘疹、瘙痒、唇肿胀等为主，有恶心不适等症状，严重者会出现呼吸困难、过敏性休克[3-9]等症状。1例新生儿次日饮后3小时，患儿出现呼吸抑制，具体表现嗜睡，不吮乳，对针刺无反应，呼吸浅表，节律不整，鼻翼煽动，口唇发绀，四肢末端发凉[10]。1例用药15天后出现胃病、35天后继发心悸、胸闷、气短等症，经检查发现频发室性早搏、十二指肠溃疡[11]。4例出现急性肝损害，均表现为右肋下痛，厌油、食呆，身、目、尿皆黄，发热等症[12-14]。1例出现尿少，腰痛加重，即自行停药，4天后，出现双侧眼睑浮肿，恶心，呕吐胃内容物，鼻衄，皮下瘀斑及排黑便。经诊断判定为急性肾功能竭，抢救无效后死亡[15]。4例出现神经中毒反应。1例患者自服蜈蚣0.2克，全蝎0.4克，研末冲服，1次/天，服药5天后出现进行性咬肌强制性痉挛，切除肿瘤后症状仍未消失；1周后又服五虫散，含蜈蚣粉0.3克，全蝎粉1.25克。服用2次后患者夜间发生两腿挛急抽筋，颈部阵发性角弓反张，鼻音重，左耳听力下降，左眼开合障碍，喝水时卷舌，呛水，似有舌、舌咽、三叉、动眼、面、听等多条神经不同程度的病理改变。经查排除癌肿转移等因素影响，确诊为蜈蚣、全蝎中毒，尤其是蜈蚣中毒造成的神经肌肉病变；服药解蜈蚣毒后诸症缓解[16] ；另一例患者因患鼻咽中分化鳞癌每日服用蜈蚣1条研末服用，连续服用2年，致慢性中毒，症状为四肢发软、说话吐字不清[17] ；还有主要临床症状见表37-6。

　　表37-6　蜈蚣不良反应/ 事件的主要表现

　　主要表现

　　例数

　　超量

　　例数

　　具体临床表现

　　过敏反应8 6

　　颜面、颈部、腹部、四肢、双脚、腰臀部或全身可出现红疹，瘙痒；口唇发麻或肿胀，双手肿胀不能握拳，眼睑肿胀，鼻部不适，大量黏液性分泌物流出，呼吸困难；胸闷，憋气，发热。

　　神经系统中毒反应

　　4 1

　　1例出现进行性左侧咬肌强直性痉挛，并发生卷舌、咳呛、左眼开合支配不灵；

　　1例出现夜间发生两腿挛急抽筋，颈部阵发性角弓反张，说话鼻音重，左耳听力下降，左眼开合障碍，喝水时卷舌、呛水；

　　1 例四肢发软，行走不稳，说话吐字不清；

　　1例频繁呕吐，躁动不安，四肢抽搐，流涎、继而神志不清，躁动，口唇发绀。

　　肝脏毒性作用

　　3 3

　　腹胀厌油、右肋下痛，巩膜黄染，身黄、尿黄，尿涩痛；发热，神倦纳呆，大便浅灰色，全身皮肤痛痒。

　　肾脏毒性作用[15] 1 1

　　尿少，腰痛，后出现双侧眼睑浮肿，恶心，呕吐胃内容物，鼻衄，皮下瘀斑及排黑便。最后死亡。

　　心肌受损、消化道疾病

　　1 1

　　十二指肠球部溃疡：胃部不适和胃痛；

　　心脏损害：心悸、胸闷、气短，心电图呈ST-T改变，并出现频发室性早搏。

　　四、治疗与预后

　　1.治疗

　　出现过敏不良反应的抗过敏方案是：氯苯那敏；泼尼松；葡萄糖酸钙口服。局部可用止痒洗剂。静脉注射葡萄糖溶液，加氢化可的松，维生素C注射液，10%葡萄糖酸钙缓慢推注[19]。

　　一般中毒在用药后0.5 ～ 4小时后出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻、全身乏力、呼吸困难、不省人事、心跳及脉搏缓慢、心律失常及血压下降等，也可出现休克，以下为中毒救治方案[18] ：

　　（1）先用碳酸氢钠溶液洗胃，或服活性炭混悬液，吸附胃内未被吸收的毒素。并口服牛奶、蛋清保护胃黏膜，用硫酸镁或硫酸钠导泻，将毒物排出。

　　（2）应用抗组织胺药：苯海拉明口服，肌注异丙嗪；亦可用葡萄糖，加10%葡萄糖酸钙或氯化钙、氢化可的松或地塞米松，静脉缓慢推注。

　　（3）若发生过敏性休克时，立即肌内或皮下注射肾上腺素，然后静脉推注非那根、维生素C、地塞米松，或用氢化可的松，病情好转后逐渐减量，低流量吸氧。静脉输液以补充血容量，一般用低分子右旋糖酐，可根据病情调节输液速度及补液量，以防输液过量引起脑水肿、肺水肿。

　　（4）有酸中毒者，纠正酸中毒。补液后血压仍不回升，可选用间羟胺或去甲肾上腺素等。如有呼吸困难时可选用呼吸兴奋剂。

　　（5）中药治疗

　　①马钱子末（冲服）每次0.6克，以对抗毒素，根据病情每3小时重复给药1次。

　　②凤尾草120克，金银花90克，甘草60克。加水1000毫升，煎取250毫升，1次灌服，每天服2剂。

　　③附子12克，人参、五味子、甘草各9克。每天1剂，水煎2次，药液兑匀，分2次服。

　　2.预后

　　多数患者经治疗后可痊愈，轻者1 ～ 2天症状即消失，严重者数天至数月后症状逐渐消失。具体预后情况见表37-7。

　　有1例患者因蜈蚣中毒而引发急性肾衰竭抢救无效死亡。此患者因患腰痛，去私人诊所诊治，医嘱每日服未去头足蜈蚣粉2.4克，服药两天后即出现肾衰竭，后经救治无效死亡[15]。分析其死亡原因为服药量过大。日服量超过《中华人民共和国药典》规定最大剂量（1.2克/天）2倍，且药材未做炮制处理，毒性较大，加之患者患腰痛，怀疑其肾功能状况不佳，所以才导致此蜈蚣中毒死亡事件。

　　表37-7　预后情况统计

　　预后情况病例数

　　痊愈18

　　死亡1

　　五、讨论及临床合理用药建议

　　1.讨论

　　蜈蚣的毒性主要存在于活体中，其毒性主要来源于它第一颚足中的分泌物中。另外，蜈蚣胸内和尾部的基板中大量的腺体亦是可能产生毒性的一部分，其毒性成分主要是两种类似蜂毒的物质：组织胺样物质和溶血蛋白，能引起过敏性休克和心肌麻痹，并可抑制呼吸中枢[19]。蜈蚣每次咬人时排毒量很小，故一般不致命，目前尚无被咬后直接致死的报道，但曾有2例被蜈蚣咬伤后诱发心肌梗死的报道[20，21]。蜈蚣药材经炮制加工后活体所含的毒性成分含量会大大降低，因此其在《中华人民共和国药典》建议剂量（成人用量：煎服3 ～5克/天，研末0.6 ～ 1克/天）下使用相对是安全的。常规服用蜈蚣引起不良反应/事件的临床报道少见。

　　由于蜈蚣药材虫体上仍一定程度存在有组织胺和溶血性蛋白质等成分，这些可引起溶血作用及过敏反应的毒性成分可在临床应用中造成某些不良反应/事件。目前这类不良反应/事件报道主要有服用蜈蚣后引起的过敏反应、肝或肾功能损伤、神经系统及心肌受损、消化道疾患等[20]。

　　2.临床合理用药建议

　　在此，提醒医生临床应注意：①应用蜈蚣之类含蜂毒的药材时应十分慎重，除了严格遵循其使用范围、剂量及使用方法之外，建议尽量避免用生品，有文献报道医生将生蜈蚣粉文火烘焙后，患者再次服用过敏症状未再出现[3] ；②诊断中切不可忽视患者的体质及个体差异，应详细询问其病史、既往史、尤其是患者的肝、肾功能是否健全，有无过敏史；③对于连续用药者，更应加强其监护，以防发生体内蓄积中毒；④应对患者普及中药知识，加强用药常识的宣传，以增强患者对中药毒性的认识，不可自行购药，或随意加大其用量，更不能听信偏方盲目用药；⑤建议处方中蜈蚣的计量单位采取“克”，摒弃“条”这种不精确的计量单位，以确保患者的用药安全。

　参考文献

　　[1] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典（2015版一部）. 北京：中国医药科技出版社，2015.

　　[2] 毛小平，毛晓健. 蜈蚣的部分药理研究. 云南中医学院学报，1999，22（3）：1-3.

　　[3] 余圣龙. 生蜈蚣致过敏. 中国中药杂志，1989，14（5）：56.

　　[4] 尤菊松. 蜈蚣粉过敏1例报告. 四川中医，1991，9（6）：40.

　　[5] 陈昕. 蜈蚣过敏一例. 四川中医，1997，15（10）：32.

　　[6] 吴玉. 蜈蚣致皮肤过敏1例. 中国误诊学杂志，2008，8（18）：4380.

　　[7] 李保安. 服蜈蚣致过敏反应1例. 河南医药信息，1994，2（2）：26.

　　[8] 赵玉麟. 服食蜈蚣全蝎过敏. 四川中医，1986，09 ：15.

　　[9] 邓朝纲. 蜈蚣致过敏性反应2例. 江苏中医，1998，11 ：42.

　　[10] 牛俊华等，服过量蜈蚣煎剂致新生儿呼吸抑制2例. 现代中西医结合杂志，2002（9）：868.

　　[11] 郭志达. 过量蜈蚣引起不良反应1例报告. 中西医结合杂志，1991，8 ：485