常用中药饮片不良反应/事件综述--山豆根饮片致266 例不良反应/事件

　　山豆根，又名广豆根，主产于广东、广西、江西、贵州等地。为豆科植物越南槐的干燥根和根茎。秋季采挖，除去杂质后洗净，干燥。山豆根性苦味寒，有毒。归肺胃经。清热解毒，消肿利咽。可用于火毒蕴结，乳蛾喉痹，咽喉肿痛，齿龈肿痛，口舌生疮，《中华人民共和国药典》（2015版）[1] 建议用量为3 ～ 6克。

　　临床上该药易与北豆根混淆。北豆根为防己科蝙蝠葛的干燥根茎，性味苦寒，有小毒。功能清热解毒，祛风止痛。用于热毒壅盛，咽喉肿痛，泄泻痢疾及风湿痹痛，脾胃虚寒者不宜使用[2]。因为北豆根毒性比山豆根小，若将山豆根勿做北豆根使用容易造成严重不良后果。

　　检索中国知网（CNKI）自1950年至2015年3月山豆根不良反应/事件相关文献，筛去重复发表与综述类文献，共检出临床报告51篇，共报道266例病例[3-53]，具体情况见表31-1。

　　表31-1　病例文献统计

　　发表时间文献数量病例数发表时间文献数量病例数

　　1980 1 3 2002 2 7

　　1982 2 11 2003 2 2

　　1984 1 1 2004 2 2

　　1987 2 58 2005 1 3

　　1988 2 37 2006 1 4

　　1991 3 5 2007 3 6

　　1994 1 1 2009 5 69

　　1995 1 2 2010 3 4

　　1996 2 17 2011 3 4

　　1997 1 2 2012 3 4

　　1998 1 1 2013 2 4

　　1999 5 16 2014 1 1

　　2000 1 2

　　自1994年开始，几乎每年都有关于山豆根的临床不良反应/事件报道。该药始载于宋《开宝本草》，但历代著述中均未表述本品有毒，直至1985版《药典》，才将山豆根标示为有毒品种。现将这266例不良事件/ 反应报道作一综述。

　　一、患者情况

　　发生山豆根不良反应/事件的患者中男性居多，但未记录性别的有103例，不良事件在各年龄层均有分布，其中儿童及青少年居多，20岁以上的成人相对较少，另有74例所处年龄段暂不详。具体性别及年龄分布见表31-2、表31-3。

　　表31-2　患者性别统计

　　患者性别病例数

　　男98

　　女65

　　不详103

　　表31-3　患者年龄统计

　　患者年龄病例数患者年龄病例数

　　1 ～ 10 岁75 41 ～ 50 岁17

　　11 ～ 20 岁69 51 ～ 60 岁7

　　21 ～ 30 岁11 60 岁以上3

　　31 ～ 40 岁10 年龄段不详74

　　二、用药情况

　　1.原患疾病

　　山豆根可清热解毒，消肿利咽，上述266例不良反应病例中，有108例原患疾病为感冒、咽痛、扁桃体炎而服用山豆根，用药剂量5 ～ 30克不等。另外有2次群体不良事件[3，4]是为了预防病毒感染，涉及病例113例。上述占总体不良反应/事件的83.1%。此外有32例原患疾病为急慢性肝炎或转氨酶升高，约占总体不良反应/事件的12%。另有8例原患为其他疾病，5例原患疾病不详。具体详见表31-4。

　　表31-4　原患疾病统计

　　原患疾病病例数占比/%

　　上呼吸道感染（咽痛、伴或不伴发热、扁桃体肿大等） 108 40.60

　　预防流行性腮腺炎[4] 56 21.05

　　预防病毒感染出疹[3] 57 21.43

　　急慢性肝炎/ 转氨酶高32 12.03

　　其他（胃癌术后、萎缩性鼻炎、脱发、下唇疱疹等） 8 3.01

　　不详5 1.88

　　2.用药剂型

　　《本草求真》将山豆根列为“解咽喉肿痛第一要药”，其临床疗效确切，因此多有民间验方，用山豆根单味药煎水治疗咽喉疼痛，这种情况超量比较严重，预后多不良。所报病例中仍以复方煎剂为主，有208例，另有2例为复方泡水。单煎一味山豆根引起不良反应的有20例，另有1例为单泡。可以认为泡水服用的中毒反应明显轻于煎煮，这与文献报告山豆根久煎可加大毒性的描述相符。另有7例用药为精制山豆根配方颗粒（某制药企业生产），18例用药剂型不详。详细情况见表31-5。

　　表31-5　用药剂型统计

　　用药剂型病例数用药剂型病例数

　　复方煎剂208 中药配方颗粒7

　　复方泡水2 单煎/ 复方煎剂6

　　单煎20 复方煎剂/ 成药4

　　单泡1 不详18

　　3.用药剂量

　　所报道全部266病例中，有101例用量在6克以上，超出《中华人民共和国药典》建议剂量3 ～ 6克，占37.97% ；有123例病例用量在6克以内，占全部不良反应病例数的46.24% ；另有42例病例用量不详。在《药典》规定剂量范围内的65例病例中有3例为与神曲出现“相反”配伍；有59例为儿童，因此有研究者建议10岁以下儿童应减为1/3量[3]。详见表31-6。

　　表31-6　用药剂量统计

　　用药剂量病例数占比/% 备注

　　3 ～ 6 克123 46.24 有59 例为儿童

　　>6 克101 37.97

　　2例为服山豆根后饮酒[5] ；3例为与大黄同用[6] ；1例为与神曲同用[7] ；1例为与马兜铃同用[8]

　　不详42 15.79

　　4.发病时间

　　山豆根不良反应/ 事件的发病时间明显较短，绝大多数在3 小时以内发病，占比76.3%。具体见表31-7。

　　表31-7　山豆根致不良事件发病时间

　　发病/ 就诊时间病例数

　　≤ 3 小时203

　　1 ～ 3 日20

　　3 ～ 7 日20

　　8 ～ 14 日9

　　23 日1

　　不详13

　　三、不良反应/ 事件

　　1.不良反应/事件的药物配伍

　　共2篇文献报道6例山豆根与神曲配伍治疗成人咽喉疼痛引起不良反应[7，9]。山豆根处方除1例为10克外，其余5例均未超过6克。神曲味辛性温，有消食和胃之功效，临床未见明显副作用。两药同服后半小时左右出现心慌、恶心呕吐、乏力、出汗，与苦参碱中毒症状相同。去掉神曲或换掉山豆根后均未见上述症状，因此两位作者均建议考虑山豆根与神曲为“相反”配伍。

　　另有3例山豆根与大黄配伍治疗成人咽喉疼痛[6]，出现头昏眼花、足软、无法行走、手指颤抖等症状。作者曾分别用银翘散加山豆根10克和银翘散加大黄10克治疗咽疾多例，未见异状，但用银翘散加山豆根、大黄配伍后运用，即发生不良事件，建议临床医师多加注意。

　　有1例马兜铃与山豆根配伍治疗上呼吸道感染[8]，服药后14天，其感染症状基本消失，但出现干咳连声、咽干等症状，经查体发现其有咽峡红，扁桃腺不大，肺呼吸音清，舌尖边红，舌苔薄黄的表现。

　　继续服用此方，当晚用药后2小时，发生胃部不适、剧烈呕吐、胆汁反流。停药后病情未见复发。笔者认为，不管是单用还是配伍使用，在为患者使用山豆根与马兜铃等含有强生物碱的中药进行治疗3天后都应合理地减少其用量。具体情况详见表31-8。

　　表31-8　山豆根配伍不当导致不良反应/ 事件的情况统计

　　山豆根剂量配伍中药病例数不良反应症状治疗与预后

　　3 ～ 10 克

　　神曲10 ～

　　15 克[7，9] 6

　　心慌， 出汗， 恶心，呕吐

　　停药，休息，服红糖水或保心丸；

　　痊愈

　　10 克大黄10 克[6] 3

　　恶心呕吐，头晕眼花，四肢乏力， 足软无力，需搀扶行走，手指颤抖

　　停药，休息，予参苓白术散或绿豆稀粥；痊愈

　　10 克马兜铃12 克[8] 1

　　干咳连声，咽干，继服出现胃部不适，剧烈

　　呕吐、胆汁反流

　　停药后病情未复发

　　另外发现5例服用山豆根后饮用白酒出现房颤[5，10]。2例为男性，26、28岁，分别服用30克、15克山豆根煎煮治疗咽喉肿痛，服用1 ～ 2剂后未见不良反应，但饮酒20 ～ 50毫升大约1小时后出现房颤，送医院急救，1天后心率恢复正常。另外3例仅报道了成人使用山豆根后立即饮酒可导致房颤，其他情况均未详述。

　　2.不良反应/事件的主要表现

　　山豆根总碱的毒性很大，主要包括苦参碱、氧化苦参碱、臭豆碱、安那苦碱和甲基金雀花碱等，毒性反应以胃肠道反应为主，以神经毒性反应的损害最为严重。而且煎煮时间越长，苦参碱等有害物质溶解越多，毒性也就越强[11]。中毒机制是山豆根总碱对呼吸中枢先兴奋后抑制。其所含苦参碱具有烟碱样作用，能使中枢麻痹，横膈肌痉挛和呼吸肌运动神经末梢麻痹等，引起胃肠道平滑肌收缩，胃肠蠕动加快，唾液腺、汗腺等分泌增强，瞳孔缩小，神经—肌肉接头阻滞；金雀花碱能反射性兴奋呼吸中枢和血管运动中枢。严重中毒时，可发生肺水肿、呼吸衰竭而死亡 [54]。

　　因此，山豆根中毒表现以消化系统、神经系统为主，两者常同时发生。轻者表现为头晕眼花，胃中有翻腾感，恶心，呕吐，腹痛或腹泻，大汗淋漓，四肢颤抖、无力，心慌胸闷。多数患者可见步态不稳，中重度可见剧烈呕吐与腹泻，肌肉痉挛、全身抽搐，共济失调，视物不清，心跳加快，血压下降，嗜睡、休克，昏迷，失去意识，严重者可致呼吸衰竭而死亡。

　　此外，还可见心血管系统表现，以心慌胸闷、心律不齐为主。山豆根中毒可特异性累及基底节，形成继发性基底节坏死性脑病。以锥体外系损害为主，伴有意识障碍及锥体束征，颅脑CT、MRI检查示豆状核、尾状核对称性坏死、软化。常在停药后2 ～ 3 周出现，一旦出现，治疗效果差，预后不良。

　　另有报道过敏性药疹2 例，为丘疹，可见瘙痒或浮肿。山豆根配方颗粒（某制药企业生产）的7 例不良事件为恶心，呕吐，临床医生既往按每日0.3 克/ 千克体重使用山豆根饮片未遇不良反应，改用精制颗粒后23 例患者中有7 例出现不良事件，考虑与颗粒的提取方式与中药单共煎差异有关 [12]。

　　具体不良反应/ 事件的主要表现与发生例数见表31-9。

　　表31-9　山豆根及其制剂不良反应/ 事件的主要表现

　　涉及系统或器官临床表现病例数占比/%

　　消化系统恶心呕吐，腹痛腹泻247 92.86

　　神经系统① 头晕头痛，四肢无力，肌肉抽搐，步态不稳，共济失调，语言障碍

　　232 87.22

　　心血管系统

　　心慌，胸闷，心律不齐，房颤，心动过速，血压升高或降低

　　26 9.77

　　过敏

　　皮肤散在性片状丘疹，瘙痒或面部红色丘疹，面部手部浮肿

　　2 0.75

　　中毒性脑病

　　语言障碍，吞咽困难，四肢屈曲扭转，阵发性痉挛

　　28 10.53

　　① 其中出现昏迷、休克、意识不清18 例；视物模糊或视物不清9 例。山豆根所导致的不良事件程度及预后与患者年龄、服用剂量、煎煮方法、服用次数有较大关系。患者年龄小、服用量大、煎煮时间长、累积用量多、不良事件症状重，尤其是出现中毒性脑病的患者，多发生后遗症，治疗效果差，预后不良。

　　用药剂量符合《中华人民共和国药典》建议的123 例患者所出现的不良反应轻微，多以消化道症状为主，停药或治疗后后基本可以自行恢复。超剂量使用的101 例中，大多数及时停药，休息或治疗后可以痊愈，也有21 例出现严重后果。其中死亡3 例，持续昏迷2 例，因基底节坏死性脑病致肌张力障碍后遗症，全身扭转痉挛而致残13 例，视力下降2 例，中毒性脑病1 例。表31-10 就不良事件死亡与发生后遗症病例详述具体情况。

　　表31-10　山豆根及其制剂严重不良反应/ 事件的情况统计

　　预后情况病例数

　　年龄（岁）

　　剂量（克）

　　服用方法发生时间原患疾病

　　死亡

　　1[13] 17 32 复方煎剂11日急性肝炎

　　1[14] 10 60 单煎2 小时咳嗽咽痛

　　1[15] 20 90 单煎1 小时咽痛

　　昏迷，植物状态

　　1[16] 31 41.3 复方煎剂1 小时脱发

　　预后情况病例数

　　年龄（岁）

　　剂量（克）

　　服用方法发生时间原患疾病

　　意识蒙胧，失语

　　1[17] 30 30 复方煎剂1 小时不详

　　扭转痉挛，致残

　　8[18，19] 7 ～ 26 20 ～ 40 单煎

　　2 小时至

　　7 天

　　咽痛，淋巴结炎

　　1[20] 17 20 单煎7 天肝炎

　　1[19] 7 ～ 26 15 复方煎剂7 天病毒性肝炎

　　2[20，21] 7 15 单煎

　　14 天，23 天

　　扁桃体炎

　　1[11] 4 5 单煎5 天发热流涕咳嗽

　　视力下降

　　1[22] 51 100 单煎3 小时咽痛，咳嗽

　　1[23] 43 9 复方煎剂2 天上呼吸道感染

　　中毒性脑病

　　1[24] 32 8 复方煎剂3 天牛皮癣

　　上述21 例严重不良事件中，复方煎剂仅6 例，余皆为单煎，单煎者大多为个体行医或民间验方自我治疗。出现扭转痉挛致残的13 例患者中均为青少年儿童，可以想象给整个家庭带来的痛苦与沉重负担，其惨痛教训，临床医者不可不警惕。

　　四、治疗与预后

　　山豆根中毒主要是由苦参碱、金雀花碱等生物碱引起，目前没有针对性解毒剂。早期轻度呕吐，有利于排除胃内残留的山豆根药液，可不必止呕。若已吐出胃内容物，但呕吐仍反复不止或呕吐严重者可予生姜和苏梗煎水口服[25]。同时注意纠正因剧烈呕吐造成的脱水与电解质紊乱。

　　出现神经毒性反应者，若神志清楚，且服药在6 小时内，可催吐洗胃排毒，若超过6 小时，可用硫酸镁导泄以进一步清除毒物。病情严重者，根据情况选择降颅压（甘露醇静脉滴注）、抗炎治疗（肾上腺皮质激素）；一旦出现昏迷或锥体外系症状预示预后不良，必须迅速采取措施，如大剂量左旋多巴静脉滴注和美多巴、溴隐停等。

　　拟多巴胺制剂口服。山豆根中毒的严重后果之一是中毒性脑病中的基底节损害，可能与反复痉挛造成的脑组织缺氧有关，可用氯丙嗪治疗抽搐痉挛者。另外，可采取川芎嗪、胞二磷胆碱、脑活素等静脉滴注改善脑循环代谢，三七片等中药活血化瘀。

　　多篇文献报道在治疗山豆根中毒时给予大剂量甘草（20 ～ 30 克）水煎剂[26-29]，可获得较好疗效，所治22 例患者均痊愈，且无后遗症出现。提示对于山豆根中毒出现神经系统毒性症状者，采用甘草煎水不失为一种可取的急救方式。还有采用补中益气汤加减[30，31] 或针灸[32] 治疗，亦可获得较好的疗效。

　　五、临床合理用药建议

　　1.严格控制用量

　　1988 年已有作者观察到山豆根用量与发生不良事件几率成正相关。用10 克以上出现毒性反应比例高达52.2%，9 克出现比例为17%，6 克出现比例迅速降低为0.5%。而且中毒反应程度与用量大小有关，用量大者反应重，用量小者反应轻[33]。另有报道显示，山豆根有蓄积性中毒，因此与服用次数也有关。后续报道均证实了上述观点。

　　因此，山豆根中毒的预防应注意用法用量，严格遵守《中华人民共和国药典》建议，成人用量不得超过6克，幼儿对于毒性耐受性明显低于成人，因此所有药物应用于儿童时均需要减量。同时注意药物蓄积问题，连续服用不可太长时间，应用于慢性疾病治疗时应间断给药。

　　2.入煎剂研末冲服或后下

　　山豆根煎煮时间越长，毒性成分溶出越多，毒性越大[11]。而且有临床证实，在方药相同情况下，山豆根研末冲服比饮片水煎见效快、疗效好[54]。若将其研末冲服，即可避免因煎煮造成毒性增强，同时还可增强药效。临床医生可以考虑山豆根若入煎剂时冲服或后下。

　　3.合理配伍

　　注意避免与神曲、大黄配伍，嘱患者服药后忌酒。加强患者教育，摒弃“中药安全无毒”的错误认识，避免自我处方随意加大药量而造成的严重后果。

　　参 考 文 献

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　　本文摘自化工化学出版社出版，戴德银、黄茂涛、张德云主编的《常见病用药及诊断》。