常用中药饮片不良反应/事件综述--甘草及其制剂致15 例不良反应/事件

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2017-02-16 14:05:57化工化学出版社

　　甘草为豆科植物甘草、胀果甘草或光果甘草的干燥根和根茎，春、秋两季采挖，除去根须、杂质，洗净，润透，切厚片，晒干制得。甘草表面呈红棕色或灰棕色，具显著的纵皱纹、沟纹、皮孔及稀疏的细根痕。质坚实，断面略显纤维性，黄白色，粉性，形成层环明显，射线放射状，有的有裂隙。根茎呈圆柱形，表面有芽痕，断面中部有髓。气微，味甜而特殊。

　　《中华人民共和国药典》（2015 版）记载：甘草，甘，平。归心经、肺经、脾经、胃经。补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和药性。用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮疡，缓解药物毒性、烈性。建议用量2 ～ 10克。不宜与海藻、京大戟、红大戟、甘遂、芫花同用[1]。

　　甘草始载于《本经》，入药已有千年历史。早在2000多年前，《神农本草经》就将其列为药之上乘。南朝医学家陶弘景将甘草尊为“国老”，并言：“此草最为众药之王，经方少有不用者。”“国老”即帝师之称。把甘草推崇为药之“帝师”，其原因正如李时珍在《本草纲目》中所释：“诸药中甘草为君，治七十二种乳石毒，解一千二百草木毒，调和众药有功，故有‘国老’之号。”

　　在CNKI上检索1950年至2015年3月有关甘草的不良反应/事件报道，共得相关病例报告31 篇文献，其中甘草饮片10 篇[2-11]（15 例），甘草口服制剂（复方甘草片、甘草合剂）21篇。下面就甘草饮片所致不良反应的10篇文献做具体分析。文献发表情况详见表19-1。

　　表19-1　病例文献统计

　　发表时间文献数量病例数备注

　　1987 1 1

　　1990 2 2 1 例与海藻同用

　　1991 1 1

　　118

　　中药合理应用指导手册

　　发表时间文献数量病例数备注

　　1994 1 2 含1 例接触致敏

　　1995 1 1

　　1998 1 1

　　2004 2 2

　　2012 1 5 均与海藻同用

　　一、患者情况

　　15例患者年龄在1岁半至76岁，其中2例患者在70岁以上，具体年龄不详。15例患者中，男性患者10例，女性患者3例，性别不详2例。详细情况见表19-2。

　　表19-2　患者情况统计

　　年龄病例数

　　1 ～ 20 岁2

　　21 ～ 30 岁2

　　31 ～ 40 岁3

　　41 ～ 50 岁2

　　51 ～ 60 岁2

　　61 岁以上4

　　二、用药情况

　　1.原患疾病

　　患者用药目的均不相同，有5例患者因癌症转移或肿瘤服用含甘草与海藻的共煎剂出现不良反应[2]，1例患者因加工药材接触甘草，产生过敏反应[3]。具体原患疾病情况详见表19-3。

　　续表

　　表19-3　原患疾病统计

　　原患疾病病例数

　　胸腺手术后，胸部切口处疼痛绵延2 月不愈[3] 1

　　病毒性心肌炎、心律失常、室性早搏[5] 1

　　癌症转移或肿瘤5

　　震颤麻痹（帕金森氏病）[6] 1

　　胃及十二指肠溃疡病[7] 1

　　咳嗽[8] 1

　　腹股沟淋巴结炎[9] 1

　　甘草药材加工1

　　脾胃虚弱[10] 1

　　不详2

　　2.用药剂量

　　这15例患者符合药典建议用量（2 ～ 10克）的有9例，其中6例违反“十八反”，与海藻同用（甘草10克，海藻20克），仅有3例符合用量与用法建议（6 克1 例，10克2例）。另外3例50克，1 例60克。还有2例用药剂量不详。

　　三、不良反应/ 事件

　　1.不良反应/事件的发生时间

　　甘草饮片所致不良反应/事件的发病时间最短为首剂服后20 分钟，最长为2 个月，不详4 例。详细情况见表19-4。

　　表19-4　发病时间统计

　　发病/ 就诊时间病例数发病/ 就诊时间病例数

　　首剂服后20 分钟2 7天1

　　三付药后1 8 天1

　　服药后1 小时1 30 天1

　　首剂服后2 小时1 2 个月1

　　服后3 小时1 不详4

　　5 天1

　　2.不良反应/事件的主要表现

　　不良反应以低血钾及低血钾引发的并发症较多，共4例。过敏2例，血压升高1例，腹痛、腹泻、恶心等不同症状的不良反应，详见表19-5。

　　表19-5　甘草饮片不良反应/ 事件的主要表现

　　不良反应/事件类型具体表现病例数备注

　　低血钾

　　心悸，胸闷，四肢乏力，

　　甚则软瘫，下肢浮肿。扭转

　　性室速，房颤4

　　消化系统腹痛伴腹泻，胃痛伴恶心6 其中5 例与海藻同用血压升高

　　头晕，下肢无力、浮肿，腹胀，纳呆2

　　过敏皮肤瘙痒，药疹1

　　过敏性休克，喘憋欲厥，大汗淋漓1 甘草药材加工

　　中毒面微肿，体倦怠，微喘息，腹胀，心悸，不思饮食1

　　四、治疗与预后

　　低血钾患者立即停药，口服或静滴补钾，3例恢复正常，1例不详。过敏患者，立即采取停药及脱敏治疗后痊愈。血压升高患者停药1周后症状消失，血压正常。5例甘草与海藻同用引起腹痛的患者，其中2例去甘草继续服药，不良反应未再现，3例患者不良反应能忍受，继续服用甘草和海藻同用汤剂，2例3天、1例7天后不再出现不适。1例中毒患者停服甘草，服补钾利尿药，半月后痊愈。

　　五、甘草不良反应/ 事件机制

　　有文献报道，甘草的急性中毒症状有血压增高和血容量增多所致的头痛、眩晕、心悸、心源性喘息和血钾低所致的心悸、体倦怠、重度腹胀，可能与甘草中所含的甘草甜素有关[12]。大剂量或小剂量长期服用甘草时，可引起假性醛固酮增多症，表现为全身乏力，四肢麻木，不能站立行走，头痛、胸闷、血压升高、腹胀，血钾明显降低；严重者可出现心率紊乱、呼吸困难。高血压、低血钾、水肿、醛固酮水平低是假性醛固酮增多症的主要特征[13]。

　　“十八反”中甘遂、海藻反甘草，为后世用药起到一定指导意义，但在《金匮要略·痰饮咳嗽》所载甘遂半夏汤中甘草和甘遂同用，《医宗金鉴》中的通气散坚丸方与海藻玉壶汤里海藻和甘草同用。近年来，有人取海藻和甘草与其他活血化瘀、软坚消瘤药物同用，佐以止血之品相伍，临床治疗子宫肌瘤，不仅无副作用，而且疗效显著[12]。所报5例使用十八反的病例中，其中3例可以忍受，大约一周时间不良反应消失。可见如果临床辨证准确，海藻与甘草配伍对于特定疾病，可以酌情使用，不过临床医生应保持密切关注。

　　六、甘草口服制剂不良反应

　　除甘草饮片外，我们还检索到21篇（31例）与甘草口服制剂有关的不良反应/事件文献。甘草有两种临床常用口服制剂：其中复方甘草合剂9篇[14-22]（19例）；复方甘草片12篇[23-34]（12例）。复方甘草合剂与复方甘草片，均为祛痰镇咳的常用药物。复方甘草合剂主要成分为阿片、甘草酸、樟脑油等[19]。复方甘草片主要成分为甘草流浸膏粉、阿片粉、樟脑、八角茴香油等[31]。31例患者年龄从新生儿至80岁不等，以中老年患者居多，男17例，女14例。31例不良反应病例中，出现低血钾的4例，过敏9例（喉头水肿1 例、过敏性休克1例），周身水肿1例，新生儿中毒10例（发绀、昏迷等），血压升高2例（其中1例为高血压危象），腹泻、严重头痛、持续性呃逆、黑毛舌、胃痛吐血各1例。

　　七、讨论及临床合理用药建议

　　甘草是临床上常用药物，有“十方九草”之说，其制剂也被广泛使用，由于安全性高，患者常常自行服药，医生也很少怀疑到甘草会引起不良反应。实际上，甘草及其制剂所致低血钾已有多例文献报道，药理研究也阐明了甘草引起低血钾的机制。因此，医生在处方甘草时，若必须大量或久服甘草，应定期监测血钾水平，同时可配适量泽泻、茯苓等利水渗湿药同用，并宜低盐饮食，预防或减轻滞钠排钾、浮肿等的副作用。另外，注意询问患者过敏史或甘草过敏史，避免造成患者的痛苦。若有必要与海藻同用，提醒患者可能出现的不良反应并注意观察，避免不必要的误解与纠纷。

　　八、甘草配方颗粒不良反应/ 事件

　　在2013年至2014年安全性监测期内，河北某医院报告1例患者服用含炙甘草配方颗粒处方后发生低血钾。

　　具体情况为：患者入院时血钾为3.95毫摩尔/升，予处方：桂枝10克、炙甘草15克、细辛10克、蜈蚣10克、生姜10克、麻黄10克、黑顺片15克、桃仁10克、红花10克。服用几副后（具体数量不详），患者血钾降低为2.93毫摩尔/升。停药、补钾后第2日血钾恢复至正常。患者既往有脑梗死病史，而且之前服用其他汤剂时也出现过类似情况，后把炙甘草用量减少以后没有再次出现低血钾。

　　参考文献

　　[1] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典（2015版　一部）. 北京：中国医药科技出版社，2015年.

　　[2] 贾先红. 海藻与甘草同用临床不良反应的报道. 新中医，2012，44（5）：177-178.

　　[3] 刘淑芳. 甘草过敏2例治验. 新疆中医药，1994，4 ：37.

　　[4] 彭凤英. 甘草引起低血钾一例报告. 浙江中西医结合杂志，1998，8（1）：50-51.

　　[5] 魏万林. 甘草引起低血钾致扭转性室性心动过速一例. 中国循环杂志，1991，6 ：507.

　　[6] 袁增贵，毕庆丰，张德魁. 甘草致低血钾分析. 中国社区医师，1987，1 ：16.

　　[7] 张志荣，李书香. 大剂量服用甘草引起血压升高与下肢水肿1例. 河北医药，2004，26（1）：58.

　　[8] 林琪，俞万钧. 服甘草致低钾心房颤动一例. 宁波医学，1995，7（4）：167.

　　[9] 杨克文. 海藻与甘草配伍不良反应1例. 中医杂志，1990（6）.

　　[10] 蒋荣耀. 服甘草煎剂引起腹痛1例. 中国中药杂志，2004（1）：90.

　　[11] 余圣龙. 婴幼儿不可长期吮吸甘草. 中国中药杂志，1990（1）.