常用中药饮片不良反应/事件综述--丹参及其制剂致9 例不良反应/事件

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2017-02-13 17:05:41化工化学出版社

　　丹参为唇形植物丹参的干燥根和根茎，多年生草本，高30 ～ 80厘米，全株密被黄白色柔毛及腺毛。主产于安徽、河南、陕西等地，春、秋二季采挖，除去泥沙，干燥。性苦，微寒。归心、肝经。丹参活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈。用于胸痹心痛，脘腹胁痛，癥瘕积聚，热痹疼痛，心烦不眠，月经不调，痛经经闭，疮疡肿痛。《中华人民共和国药典》（2015版）建议用量10 ～ 15克[1]。

　　《本草经疏》曾提到“妊娠无故勿服。”清·王秉衡在《重庆堂随笔》中分析的更详细：“丹参……不可惑于功兼四物之说，并以其有参之名而滥用之。即使功同四物，则四物汤原治血分受病之药，并非补血之方……至补心之说，亦非如枸杞、龙眼，真能补心之虚者……丹参清血中之火，故能安神定志；神志安，则心得其益矣……若邪在气分而误用，则反引邪入营，不可不慎。”

　　检索1950年至2015年3月的丹参及其口服制剂所致不良反应/ 事件文献，共得文献17篇[2-18]，涉及病例22例。按制剂类型分类，饮片所致的不良反应/事件的病例报道7篇[2-8]，含病例8例；口服制剂（复方丹参片、复方丹参滴丸）所致的不良反应/事件病例报道10篇[9-18]，含病例14例。其中1篇复方丹参片所致的不良反应事件（1例病例）[9]，丹参饮片再激发试验阳性，证实确实是由制剂中的丹参引起的不良反应，此外7篇丹参饮片（8例病例）所致的不良反应的皮肤皮试或药物去激发或药物再激发显示阳性反应。因此下文将对此9例病例作进一步分析。丹参其他复方制剂的不良反应/事件在文末作另外的分析。丹参及其制剂的病例文献统计详见表15-1。

　　表15-1　病例文献统计

　　发表时间文献数量病例数备注

　　1989 1 1 有药物过敏史

　　1993 1 1

　　1994 2 2 1 例有丹参注射液过敏史

　　1996 2 3 1 例有药物过敏史

　　1997 1 1

　　2002 1 1

　　一、患者情况

　　9例患者中，女性患者4例，男性患者3例，性别不详者2例。已知年龄在18 ～ 58岁之间，以中老年患者较多。详见表15-2。

　　表15-2　患者年龄统计

　　年龄病例数

　　10 ～ 30 岁1

　　31 ～ 40 岁3

　　51 ～ 60 岁3

　　不详2

　　二、用药情况

　　1.原患疾病

　　在丹参及其制剂致9例不良反应/事件中，患者多因心脑血管疾病服用丹参煎剂，详见表15-3。

　　表15-3　原患疾病统计

　　原患疾病病例数

　　月经不调、痛经2

　　冠心病、心绞痛，胸痹，胸闷心慌6

　　慢性肾功能不全1

　　2.用药剂量

　　丹参水煎剂致8例不良反应报告中，1例用量15克，1例用量25克，6例用量30克，《中华人民共和国药典》（2015版）中建议用量是10 ～ 15克，这几例不良反应/事件中，用量均偏高。详细情况见表15-4。

　　表15-4　用药情况统计

　　用药剂型病例数用药剂量

　　水煎剂

　　6 30 克去激发阳性5 例

　　1 25 克皮肤划痕试验阳性

　　1 15 克皮肤划痕试验强阳性

　　复方丹参片1 不详再激发阳性

　　三、不良反应/ 事件

　　1.不良反应/事件的发生时间

　　患者服药后发生不良反应/事件的时间多集中在服药2小时内，1例男性患者在服药14天后出现肝功能异常。具体可见表15-5。

　　表15-5　丹参饮片不良反应发病时间

　　发病/ 就诊时间病例数

　　10 ～ 30 分钟3

　　1 ～ 2 小时3

　　服药1 剂1

　　14 日1

　　2.不良反应/事件的主要表现

　　有6例患者以过敏反应为主，过敏主要表现为皮肤瘙痒、红色丘疹，呼吸困难、喉头阻塞、呼吸不畅，眼睑肿胀、面部红肿等。2例患者出现腹泻。1例患者出现肝功能异常、肝区疼痛，逐渐加剧，进而伴有四肢全身疼痛。详见表15-6。

　　表15-6　丹参及其制剂不良反应/ 事件的情况统计

　　不良反应/ 事件种类具体表现病例数其他

　　过敏[2-5，7，9]

　　皮肤瘙痒，红色丘疹，面红4 共6例：2例去激发阳性，其中1例再激发阳性；2例皮肤划痕试验阳性

　　呼吸困难、喉头阻塞、呼吸不畅3

　　眼睑/ 面部肿胀2

　　肝功能异常[8]

　　肝区疼痛，逐渐加剧，进而伴有四肢全身疼痛；ALT ：100U/L

　　1 去激发阳性

　　腹泻[6]

　　水泻不止/黄色稀便，化验大便为稀水样便，镜检未见异常2

　　去激发阳性，其中1例再激发阳性

　　四、治疗与预后

　　丹参饮片所致不良反应/事件，预后较好，未见严重不良反应或后遗症。其中6例过敏反应患者停药或抗过敏治疗后，症状好转或消失；腹泻患者挑出丹参，继续服药，腹泻止。肝功能异常患者去丹参继续服用肝区疼痛趋缓，体征逐渐消失。

　　五、丹参口服制剂的不良反应

　　除丹参饮片外，我们还检索到10篇[9-18]关于丹参口服制剂的不良反应/事件，包括复方丹参片7篇[9-15]（8例病例），复方丹参滴丸3篇[16-18]（6例病例）。二者均由丹参、三七和冰片三味药组成[1]。14例病例中，男7例、女7例；年龄在29 ～ 70岁之间，其中至少10例病人的年龄在为50岁以上的中老年人。

　　有6例表现为过敏反应，包括过敏性哮喘1例[14]，牙齿过敏1例[15]，局部皮肤过敏1例[11]，药疹1例[13] ；过敏反应发生时间多在服药后30分钟到1天内，另有2例在服药后3 ～ 4天出现过敏和药疹。其余8例的不良反应主要表现为口腔溃疡（1例）[10]、头痛（1例）[9]、窦性心动过缓（1例）[12]、糜烂性食管炎（2例）[17]、阴道出血（3例）[18]。所有的不良反应/ 事件在停药或对症治疗后均痊愈或好转。

　　其中1例患者王某[9]，女，58岁。因患冠心病给予复方丹参片治疗，服药0.5小时，出现声音嘶哑、胸闷、气急等过敏反应，经抗过敏治疗，10分钟后症状消失；2天后给予单味丹参煎服，又出现同样的症状，经治好转。可确定此例复方丹参片引起的不良反应由其中的丹参引起。另有1例朱某[9]，男，63 岁，因患高黏血症给予5%葡萄糖水500毫升加复方丹参注射液20毫升，用药10分钟后患者出现剧烈头痛，输液停止3小时消失，于第10天给予复方丹参片治疗，服药0.5小时又出现头痛，停药后未再复发。

　　早在1992年的1篇关于丹参过敏反应的文献分析指出[19]，19例病例中有3例病例，静脉用药（复方丹参注射液）发生反应，改为口服片剂或煎剂仍可发生反应，文中进一步推断既往有过敏史的病人，发生丹参过敏的概率相当高。从上述不良反应/事件可看出，丹参口服制剂引起的不良反应很有可能与丹参有关，在部分病例中已得到证实，在临床应用时关注丹参可能引起的不良反应。

　　六、临床合理用药建议

　　（1）丹参可以引起患者过敏，用药前一定要详细询问患者过敏史，尤其是丹参过敏史，包括丹参注射液或口服制剂过敏史。

　　（2）丹参饮片发生不良反应的发病时间大多是在2小时以内，因而在临床用药时，尤其是对初次用药或有过敏史的患者，可以留心观察患者用药后的反应，出现过敏或其他不良反应时，及时采取措施。

　　（3）处方饮片时，需注意丹参的用量不要过大；且不能长期服用，避免患者发生肝损害。

　　参考文献

　　[1] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典（2015年版　一部）. 北京：中国医药科技出版社，2015.

　　[2] 秦元嵉. 丹参过敏一例报告. 新疆中医药，1989，2 ：23.

　　[3] 马力行. 桂枝及丹参引起过敏报告. 实用中医药杂志，1993（3）：39-40.

　　[4] 张天秀. 口服丹参煎剂出现过敏反应一例报告. 四川中医，1994，3 ：18.

　　[5] 张忠友，唐桂荣. 丹参致过敏1例. 河北中医，1996，6.

　　[6] 尹小星. 丹参引起腹泻2例. 实用中医内科杂志，1996，10（3）：7.

　　[7] 宋志刚. 煎服丹参出现过敏反应1例. 中国中药杂志，1997，22（12）：757.