呼吸系统肿瘤与用药--肺癌

　　肺癌是原发性支气管肺癌的简称，是最常见的肺部原发性恶性肿瘤。世界上至少有35个国家中肺癌占男性各种癌肿死因的第一位，女性仅次于乳腺癌的死亡人数。本病多在40岁以上发病，发病年龄高峰为60~79岁。男女患病率为2.3∶1。种族、家族史与吸烟对肺癌的发病均相关。病因和发病机制迄今尚未明确。一般认为肺癌的发病与下列因素有关。

　　(1)吸烟(吸烟10年，每天2包或更多)。

　　(2)职业致癌因子 目前比较公认的致癌因子有烟草燃烧的产物、石棉、无机砷、铬、镍、铍、煤焦油、沥青、烟尘、芥子气、二氯甲醚等，如果长期接触这些物质，可诱发肺癌。

　　(3)空气污染 据统计，工业发达国家肺癌发病率比工业落后国家高、大城市比农村高(也比中小城市高)，这提示本病与工业废气、汽车废气和致癌物质污染大气有关。

　　(4)电离辐射，放射性物质，微波辐射，粉尘。

　　(5)饮食与营养，特别是维生素A缺乏。

　　(6)上海交通大学医学院附属第一人民医院黄倩和美国科罗拉多州立大学李川源教授已发现“凤凰涅”是肿瘤复发重要元凶，现行肿瘤治疗策略或需调整。

　　(7)其他 病毒感染、真菌毒素(黄曲霉素)、机体免疫功能低下、结核瘢痕、内分泌失调及家族遗传等因素对肺癌的发生也可能起一定的综合作用。

　　【临床表现与诊断要点】

　　肺癌的临床体征与特点，多与肺癌发生的部位、大小、是否压迫侵犯邻近器官以及有无转移等情况密切相关。早期肺癌往往没有任何症状，晚期肺癌主要症状有刺激性咳嗽、痰中带血、胸痛、呼吸困难等，同时有远处转移的症状。根据典型的症状、体征和X线表现可以作出临床诊断。明确诊断需要病理学检查，包括痰、脱落细胞学检查和穿刺或支气管镜活检。对高发癌肿区或有高危险因素的人群宜定期进行防癌或排除癌肿的有关检查。特别对40岁以上长期重度吸烟(吸烟指数>400)并有下列情况者应作为可疑肺癌对象进行有关排癌检查。

　　(1)无明显诱因的刺激性咳嗽持续2~3周，治疗无效;或原有慢性呼吸道疾病咳嗽性质改变者。

　　(2)短期内持续或反复的痰中带血而无其他原因可解释者。

　　(3)原因不明的肺脓肿，无中毒症状，无大量脓痰，无异物吸入史，抗感染治疗效果不佳者。

　　(4)反复发作的同一部位的肺炎，特别是间质性肺炎。

　　(5)原因不明的四肢关节疼痛及杵状指(趾)。

　　(6)X线显示局限性肺气肿或段、叶性肺不张;孤立圆形病灶和单侧肺门阴影增大者。

　　(7)原有肺结核，病灶已稳定，现形态或性质发生改变者。

　　(8)无中毒症状的胸腔积液，尤其为血性、进行性增加者。

　　(9)尚有一些相同原因的肺外表现症状者也值得怀疑，须进行检查。有条件时可行高分辨CT检查、非特异性血清学检查等，可提高确诊率。肺 癌临床分期国内外尚不一致。1997年国际抗癌联盟(UICC)重新修订的肺癌TNM 分类方法见表3-1。表3-1 UICC新修订的肺癌TNM 分期(1997)原发肿瘤(T)T0：无原发肿瘤证据TX：X线或支气管镜不能明确确定肿瘤[痰癌细胞(+)]Tis：原位癌T1：肿瘤3cm;周围为肺或脏层胸膜所包绕，镜下肿瘤没有累及叶支气管以上(即没有累及主支气管)(注：任何大小的表浅肿瘤，只要局限于支气管壁，即使累及主支气管，也定义为T1)

　　T2：肿瘤大小或范围符合以下之一：① 肿瘤>3cm;② 累及主支气管，但距气管隆嵴>2cm;③累及脏层胸膜;④扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎

　　T3：任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：①胸壁(包括上沟瘤)、膈肌、纵隔胸膜、心包;②肿瘤位于左右支气管(距气管隆嵴<2cm)，未累及气管隆嵴;③全肺的肺不张或阻塞性肺炎(炎症)

　　T4：任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：①纵隔、心脏、大血管、气管、食管、椎体、气管隆嵴;②恶性胸水或恶性心包积液(注：大部分肺癌病人的胸水是由肿瘤引起的，但如果胸水的多次细胞学检查未能找到癌细胞，胸水又是非血性和非渗出性的，临床判断该胸水与肿瘤无关，这种类型的胸水不影响分离);③原发肿瘤同一叶出现单个或多个的卫星结节淋巴结(N)

　　NX：不能确定局部淋巴结受累

　　N0：无局部淋巴结转移

　　N1：转移到同侧气管旁和(或)同侧肺门淋巴结(包括直侵入肺内的淋巴结)

　　N2：转移到同侧纵隔、对侧肺门和(或)气管隆嵴下淋巴结

　　N3：转移到对侧纵隔、同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结远处转移(M)

　　MX：不能确定有远处转移

　　M0：无远处转移

　　M1：有远处转移(包括同侧非原发性肿瘤所在肺叶内出现肿瘤结节)

　　TNM 分期

　　O期：TisN0M0 ⅡB期：T2N1M0，T3N0M0

　　ⅠA期：T1N0M0 ⅢA期：T3N1M0，T1N2M0

　　ⅠB期：T2N0M0 ⅢB期：T4N0~3M0，T1~4N3M0

　　ⅡA期：T1N1M0 Ⅳ期：任何T，任何N，M1

　　【防治措施与用药】

　　根据肺癌的不同分期，治疗原则不尽相同。早期肺癌一经发现应先进行手术治疗，晚期肺癌则实施化学治疗、放射治疗、免疫治疗和中药治疗的综合治疗。但就临床用药而言，仍按小细胞肺癌、非小细胞肺癌对症用药。由于肺癌的早期诊断尚有困难，70%~80%的患者在确诊时已超过了根治性切除的范围，手术治愈率仅约13%。其药物治疗临床意义显著。

　　1. 小细胞肺癌 由于生物学特性与其他组织学类型不同，仅有少数早期患者首选手术治疗。局限期小细胞肺癌应先做化学治疗和放射治疗，对效果良好的病例可选择性辅助手术治疗，然后再行内科治疗。对广泛期小细胞肺癌的患者应先化疗，对化疗反应良好的患者，也可选择性加用放射治疗。局限期患者通过化疗和放射综合治疗，治愈率已提高到20%以上。联用伽玛刀治疗的治愈率更高。以下为对小细胞肺癌(SCLC)比较常用的抗癌药物。

　　(1)单用有效率在30%以上 环磷酰胺(CTX)[保甲]、异环磷酰胺(IFO)[保乙]、氮芥(NH2)[保甲]、多柔比星(阿霉素，ADM)[保甲]、甲氨蝶呤(MTX)[保甲]、长春新碱(VCR)[保甲]、依托泊苷(鬼臼乙叉甙，VP-16)[保乙]、卡铂(GBP)[保甲]、六甲嘧胺(HMM)[保乙]、拓扑替康(TPT)、伊立替康(CPT-11)[保乙]、紫杉醇(特素，PTX)[保乙]、多西他赛(TXT)[保乙]、吉西他滨(双氟胞苷、健择)[保乙]。

　　(2)单用有效率在30%以下或有待证实的药物 顺铂(DDP)[保甲]、洛莫司汀(氯乙环己亚硝脲CCNU)[保乙]、卡莫司汀(BCNU)[保乙]、司莫司汀(MeCCNU)、甲基苄肼(PCB)、长春地辛(长春花碱酰胺，VDS)[保乙]、尼莫司汀(ACNU)[保乙]等。

　　(3)临床化疗方案简介(联合方案优于单药治疗)

　　① COMVP (COME)：CTX800~1200mg，静脉注射，第7、8日;VCR1~2mg，静脉注射，第1、8日;MTX10~20mg，静脉注射或肌内注射，第3、5、10、12日;VP-16100mg，静脉滴注，第3~7日。每3周重复1次，2~3周期为1个疗程。

　　② CAV (CAO)：CTX1g/m2，静脉注射，第1日;ADM45mg/m2，静脉注射，第1日;VCR2mg，静脉注射，第1日。每3周重复1次，2~3周期为1个疗程。

　　③ EP：VP-16100mg/m2，静脉滴注，第1~3日;DDP25mg/m2，第1~3日;每3周重复1次，2~3周期为1个疗程。

　　④ CE：GBP300mg/m2，静脉滴注，第1日;VP-16100mg/m2，静脉滴注，第3~7日。第3~4周重复1次，2~3周期为1个疗程。

　　⑤ CODE：DDP25mg/m2，每周静脉滴注1次，连用9周;VCR1mg/m2，第1、2、4、6、8周各静脉滴注1次，ADM40mg/m2，第1、3、5、7、9周各静脉滴注1次;VP-1680mg/m2，第1、3、5、7、9周各静脉滴注1次;亦可VP-1680mg/(m2·d)，分2~3次口服，第1、3、5、7、9周给药。

　　⑥ 交替应用互不交叉耐药的联合方案，可提高疗效，俗称ABC方案。A=CTX 1500mg/m2，第1日(环磷酰胺)CCNU100mg/m2，第1日(洛莫司汀)MTX 15mg/m2，第1日(甲氨蝶呤)B=CTX 1000mg/m2，第1日(环磷酰胺)ADM 40mg/m2，第1日(多柔比星，阿霉素)VCR 1mg/m2，第1日(长春新碱)C=IFO 1.6g/m2，第1日(异环磷酰胺)VP-16120mg/(m2·d)，第1日(依托泊苷)美司钠每次400mg，分别在用IFO当日8：00、12：00和16：00时各用药1次，共3次，以保护尿路。每4周为1个周期，共6个周期，A、B、C方案交替使用(A→B→C→A→B→C)。

　　⑦ 复发性小细胞肺癌治疗方案，一是由于依托泊苷软胶囊与静脉注射VP-16无交叉耐药性，在使用VP-16治疗过的病人，采用小剂量长疗程的口服给药方法，40%以上患者仍可获得缓解。故口服VP-1680mg/(m2·d)，分2~3次。二是VP-1675mg/m2，静脉滴注，第1~4日;DDP20mg/m2，静脉滴注，第1~4日;IFO1.2g/m2，静脉滴注，第1~4日(同时使用Mesna)，3周为1个周期，3~4周期为1个疗程。此外，尚可选用喜树碱衍生物(TPT)、替尼泊苷(鬼臼噻吩苷VM-26)、氟尿嘧啶(5-FU)等采用间歇、短程和联合用药，也可获得相当疗效。

　　2. 非小细胞肺癌 化学药物疗效很少能达至CR，所以多作为对晚期病人的姑息治疗。比较有效的药物如吉西他滨(健择，双氟胞苷，dFdC，GEM)，有效率达20%左右;多西紫杉醇(泰素帝，TXT)，有效率约30%;紫杉醇(特素、泰素，Taxol)，有效率约20%;长春碱(VLB)，有效率27% (22例);去甲长春花碱(NVB)，有效率14%~33%;顺铂(DDP 或PDD)，有效率16% (305 例);异环磷酰胺(IFO)，有效率21% (326例);伊立替康(CPT-11)，有效率32% (72例);丝裂霉素(MMC)，有效率17% (88例);长春地辛(VDS)，有效率16% (370例);依托泊苷(VP-16)，有效率18%。临床联合用药方案举例如下。

　　(1)NVB+DDP NVB25mg/m2，静脉注射，第1、8 日;DDP80mg/m2，静脉滴注，第1日;每3周重复1次。

　　(2)MVP MMC6~8mg/m2，静脉输入，第1日;VDS3mg/m2，静脉输入，第1、8日;DDP50mg/m2，静脉滴注，第3、4日;每3周重复1次。

　　(3)EP VP-16120mg/m2， 静脉滴注， 第1、2、3 日;PDD60mg/m2，静脉滴注，第1日(配合水化);每3周重复1次。

　　(4)CAP CTX400mg/m2，静脉注射;ADM40mg/m2，静脉注射;DDP40mg/m2，静脉滴注;均第1日给药，每4周重复1次。

　　(5)紫杉醇(泰素) 135~175mg/m2，静脉滴注，第1日;DDP60~80mg/m2，静脉滴注，第3日;每3周重复1次。

　　(6)CPT-11+DDP CPT-1160mg/m2，静脉滴注，第1、8、15日;DDP75mg/m2，静脉滴注，第1日;每4周重复1次。

　　(7)TXT+PDD TXT 75mg/m2， 静脉滴注， 第1 日;PDD75mg/m2，静脉滴注，第3日;每3周重复1次。

　　(8)GEM+PDD GEM1g/m2，静脉滴注，第1、8、15日;PDD80~100mg/m2，静脉滴注，第2日或第16日给药;每4周重复1次。

　　3. 中医药治疗

　　(1)化疗期间以养血活血的四物汤为主，佐以健脾和胃药。可试用当归9g，赤芍、白芍各6g，川芎、生地黄、鸡血藤、党参、焦白术各9g，女贞子3g，石膏3g，大枣7枚。

　　(2)放疗期以养血为主，佐以养阴和胃。可试用当归、赤芍、川芎、生地黄各9g，白扁豆、瓜蒌各3g，黄芩6g，麦冬、陈皮各9g。

　　(3)化疗、放疗中间休息期及以后维持缓解期，应采用扶正固本中药治疗。

　　① 通用：贞芪扶正颗粒，每日冲服1剂;人参多糖注射液，肌内注射，每次4ml，2次/d;参芪注射液，静脉滴注每次250ml，1次/d，21d为1个疗程。

　　② 肺阴虚型：试用玄参3g，白茅根、百部各12g，麦冬、杏仁、陈皮各9g，鱼腥草、白花蛇舌草各30g，焦山楂20g，独脚仙茅20g，毛茛12g，干蟾皮半只。

　　③ 气阴两虚型：试用黄芪、半枝莲各30g，白术、生地黄、麦冬各9g，陈皮6g。此外，尚有报道应用腺病毒介导的p53 (Ad-p53)基因治疗非小细胞肺癌(NSCLC)获得较好效果，尚观察到与DDP有协同作用，有待于进一步证实。用于肺癌辅助治疗的中成药有鸦胆子油注射液、艾迪注射液、复方斑蝥胶囊、金复康口服液、康莱特注射液、益肺清化膏等，可对症选用。

　　本文摘自化工化学出版社出版，戴德银、黄茂涛、张德云主编的《常见病用药及诊断》。