多方合作 打破孤儿药的壁垒

　　为何市场上孤儿药如此紧缺？中国孤儿药创新联盟发起人郑维义很直接地指出：因为不赚钱。只是药企们忘了一件事，制造孤儿药背后带来的平台价值和社会效应。

　　除此之外，国内对孤儿药的政策也是重要原因之一。

　　众多专家建言，要打通孤儿药的市场通道，让孤儿药不再孤独，需要打破政府和企业的种种壁垒。

　　现状：没人管，国内孤儿药真的像“孤儿”

　　一个新药品从生产申报、临床试验到通过审批上市，在中国可能需要2年，甚至5年，这对患者来说，是一个漫长的过程，有很多人在这种等待中去世；而在美国，如果是创新孤儿药，这个时间最快的审批时间仅仅为6个月，这种强烈的对比背后的原因何在呢？

　　缺乏罕见病相关法规

　　基本上孤儿药都是由罕见病引起的。但是诺华制药（中国）肿瘤事业部药政法规事务总监、RDPAC孤儿药小组组长张晔提出，孤儿药和罕见病是两个不同的概念，这个必须要分清楚。

　　沈阳药科大学工商管理学院教授、博士生导师杨悦对此表示赞同。他表示，什么是罕见病？怎么界定、如何界定？这都需要相关法规来明确。但现实是，没有。

　　杨教授认为，罕见病定义是身份确认的程序，要建立一个孤儿药体系，这就是前提。要想让药企去研发制造孤儿药，就必须以国家政策或者法规的形式予以激励，让药企有收回投资乃至挣钱的预期，否则一时的支持难以让药企保有长久激情。

　　他认为，这种政策法规激励主要可以是：缩短新药审批时限，采取特殊通道方式；上市政策扶持，企业税收减免，倾斜性的定价以及享有市场独占期等等。

　　缺乏罕见病数据库

　　“在审评的过程中，我们经常要回答一个问题--这个病在中国算不算罕见？我们特别想回答这个问题，但是由于很多疾病没有流行病学数据，我们无法回答这个问题。”张晔指出了目前工作中面临的一个很大的困难。

　　“我们没有流行病调查，也没有登记制度，因此我们连自己的家底都摸不清楚：中国有多少常见的罕见病、到底有多少患者？”张晔说。

　　没有相关数据支撑，药企就不能确定要不要研发生产罕见病产品。张晔指出，“国外对很多罕见病都有相关数据库，我们能不能利用？是否适用于国人，目前我们比较困难的。这是应该国家积极去投入去做的，同时，这些数据现在没有，我们也不知道什么时候能获得的情况下，我们要不要研发罕见病产品，要不要批准罕见病产品，这是我们从事罕见病研发和注册工作的人，经常考虑的，包括我们的药品审计部门也经常考虑，我们的罕见病的产业、事业，到底路往何处。”

　　缺乏患者参与

　　病患病例对孤儿药的研发、罕见病的治疗的作用不言而喻。但是在我国，患者都是孤立的。医生、患者、药企都不知道去哪里找到另外二者。

　　医生经常问这是什么病，有经验的医生在哪里，他们怎么治疗的；病人经常问我怎么这么奇怪，我是不是唯一的，有没有其他病友；而企业方也不知道患者在哪里、有经验的专家在哪里、药品临床效果如何。

　　国家食品药品监督管理局药品评审中心临床一部的副部长杨志敏说到，没有患者的参与，就很难全面了解药品的情况。“在孤儿药审批过程中，我们希望能够与患者有更多的沟通和交流。美国FDA以及欧洲的一些机构在审核过程中，都提到要倾听患者的声音，而且有很多患者真正的参与到审批中。”

　　如何打破这些壁垒呢？它山之石可以攻玉。来看看国外有哪些优秀经验值得借鉴吧！

　　借鉴：多方位，政府、药企、医患共同助推孤儿药

　　想要解决国内“孤儿药”紧缺的问题，有必要解决孤儿药立法缺位、罕见病流行病学官方统计不足等基本问题，联合政府、患者和药企之手建立一套完整的必要的激励产研机制和审批上市流程。

　　完善罕见病以及孤儿药审批等立法：早在2009年初，我国《新药注册特殊审批管理规定》即将罕见病用药审批列入特殊审批范围。而2015年8月份，国务院发布了《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，也称为44号文件，该文件明确指出“加快审评审批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药”。即便这种利好政策已经出台，但是我国仍然没有一套完善的孤儿药的立法，而美国在1983年就出台了“孤儿药”法案，这大大促进了孤儿药的研发。此后不久，欧盟也通过了类似法案。截至目前，全球至少有40多个国家和地区通过了“孤儿药”相关法案。

　　张晔女士对新文件的变化也感到很兴奋，“44号文说同步审批，给我们国内的企业带来一种好处，就是做创新药可以在国外先做，然后做回来，曲线救国。但是，我们都看到了希望，在新药的申报和批准都非常多了，跟十年前是天壤之别，这个春天终于到来了。”

　　“为什么在罕见病孤儿药患者群体很小的情况下，欧美对研发孤儿药有这么大的动力呢？”美国汉弗莱医药顾问有限公司注册申报总监滑维薇女士介绍，在美国，研发孤儿药的费用比较高，政府为了弥补市场容量小的问题，允许孤儿药高定价，为一般药的6到7倍，并且提供了有利措施，缩短了审批期，加速了药物的上市研发速度，因此，这个药物具有高的回报率，较非孤儿药高一倍。

　　此外，美国的FDA对孤儿药的研发，是给予一定的资金补助，从83年出台政策以来，美国的FDA给予了500项临床研究的资助，每年会进行一个预算，现在为止，对一期研究的企业可以3年，每年拿到25万的补助，二期、三期可以长达4年，每年拿到50万美金的补助。另外，给予7年的行政保护，也就是市场独占期，你先研发先申报。

　　所以，现在孤儿药是欧美企业的一个重要的开发策略，而且可以看到，欧美现在获批孤儿药数量是直线飞速猛涨的状态。“

　　在推动政策的发展方面，杨悦教授还提出，可以模仿前央视记者柴静做的《穹顶之下》，做一个关于罕见病的MV，以扩大影响力，让更多人了解罕见病。

　　建立患者登记制度：俗话说，会哭的孩子有奶吃，罕见病患者想要获得更多的药物支持，推动药物研发和上市，就应该多多发出自己的声音，积极参与患者登记制度，把患者们都团结起来。

　　“利用现有的资源，医生、教授做的一些总结，患者其实可以为药品审批的支撑性信息。这就需要我们对国内的罕见病有基础数据，而不是像以前那样参照境外的数据。因此，建议逐步建立中国的患者登记制度，在这种情况下，这些工作都可以同时进行，在知行合一的情况下，可以发现一个罕见病，定义一个罕见病，当然这必须用绝对人数来定义。

　　患者登记是一个很重要的事情，政府主导，企业看看怎么样和患者和医生合作。张晔女士建议，由政府部门主导，医院要对目前的病理系统考虑怎么样修订，加入罕见病的信息，其实，临床的专家和研发的企业也非常关注这方面的信息。以病人为导向，这是急需去建立的。”每次我们做罕见病活动也可以做个患者登记箱，非常有意义，可以把罕见病患者的信息做一个登记，做研发、做公益活动。“

　　“患者倡导组织是首要关系的，如何将他们引入到整个政策的制定的方法，取决于他们的疾病。患者登记是非常重要的，也非常有意义的，如果说患者代表和患者倡导组织可以将所有患者聚集起来，了解他们的治疗什么样子的，对每个公司的治疗和研发是非常有意义的。”美国蓝鸟（bluebirdbio）病人倡导负责人MicheleRhee补充道。

　　患者参与审批流程：美国汉弗莱医药顾问有限公司注册申报总监滑维薇女士介绍了欧美国家的审批流程有一个最重要的特点是患者参与度很高，因为这个孤儿药就是会患者服务的，当然要听患者的声音。“在FDA有一项会议，当遇到瓶颈状态的时候，罕见病方面的专家可以报名参加，病患可以报名，三方坐在一起，会有记录，同时，制药企业也会参与进来，FDA最后批不批这个药品，需不需要补充什么数据，是基于各个方面的意见，基于专家、病患以及药企的意见，这是加速了上市的流程。”

　　加快孤儿药审批：在我国孤儿药很难产，但美国孤儿药在新药中的比例，从2012年获批的孤儿药只有6个，2014年获批的已经达到了17个，占全部新药的41%，很快接近于一半的比例了。这些都得益于美国政府的立法和鼓励机制。

　　滑维薇提到，“欧美意识到孤儿药的重要性，给了各种各样的实质性鼓励，所以，孤儿药开发企业也获得了大量的经济利益。FDA非常鼓励对孤儿药的研发，给予优先评审券，审批时间仅仅为6个月，意味着药品可以尽早上市，而且优先评审券，可以使用任何药物，不限定于孤儿药，可以进行转让和买卖，这个非常具有经济意义。FAD经过20年的发展，对孤儿药非常有灵活性。”

　　把孤儿药逐步纳入医保体系：在中国，孤儿药的特点主要是价格高，难以买到，如果这些药物能有一部分纳入医保范畴，或许就不会变得那么难了。美国Shire（China）市场准入负责人林坚介绍，在欧美国家和台湾地区，他们对罕见病的治疗保障还是有很多值得我们学习的。

　　美国主要有三个层面对罕见病进行保障，第一个政府医疗保险，分为两个部分，第一个是联邦政府的医疗照顾，另外一个州政府命名政策略有不同。第二个层面是医疗保险，健康维护组织，由商业保险公司运营的，绝大部分病人都是通过这两个体系，政府医疗保险和商业医疗保险，对罕见病进行保障的。

　　还有一些没有保险的人群，没有政府的医疗保险，也没有参加商业保险，在这一些人群里面，符合一定的收入要求的，收入达到一定的限度以下的，他们要通过一个紧急的药品库的计划，就是政府设立的特殊计划，来获得罕见病的药品。

　　欧盟中德国、法国、意大利等6个国家，除了意大利是国家卫生服务体系，有国家的税收为基础，为全体国民建立一个免费的医疗体系以外，其他都是社会医疗保险为主要的医疗保障体系，这样一个情况。所以，在这些国家里面，有一少部分主要是通过社会医疗保险解决。

　　比如德国，通过社会医疗保险来解决的，德国的医疗保障体系建立有一百多年了，筹资水平、管理能力包括一些立法给予医疗保险的支持力度，是非常之大的，所以，才会有时候德国通过它的社会医疗保险的体系，对罕见病有一个充分的保障。

　　其他国家大部分在社会保险的制度上，有一个单独计划，对罕见病进行保障。包括意大利，意大利在自己的国家的卫生服务的基础上，投入了三千万欧元建立了罕见病的治疗体系。

　　澳大利亚是贯彻国家卫生服务体系的国家，但是它不是单独通过这个体系来解决问题，除了这个之外，卫生部门、财政部门还制定一定的标准，制订了救命药的项目，这是特殊的保障计划，对于不能纳入报销目录里面的药品，有这个特殊的计划进行保障，所以澳大利亚是两个保障体系对罕见病患者进行保障。

　　日本是基本上是单一的保障体系，就是由国家的健康保险进行支付的，韩国是国家的健康保险报销80%，另外患者还可以申请医疗救助进行托底。

　　台湾地区是全民建保的体系，它对罕见病的保障也是比较健全的，对于罕见病的用药制订了专门的认定和管理办法，另外，政府还对生产、供应、研究进行了相当的鼓励，用于患者维持生命的特殊营养食品，也是参照药品的管理办法，由卫生所发布名单。所以，药品和相关的营养品应该认定之后，都会列在名单里面，另外政府还设置了单独的、特殊的物流中心，来协助医疗机构和患者取得必要的食品和药品。关于罕见病防治的法治体系，还制订了药物法，包括医疗补助，关于药品的申请、查验、病案的报告等等一系列。

　　众人拾柴火焰高。孤儿药在中国如何摆脱孤岛求生的困境，是需要政府、药企、医生、患者多方位的合力助推，或许这才是罕见病孤儿药未来的出路。