起底生物类似物中国申报难题

　　2014年10月末，许多生物制药企业的研发负责人拿到了CFDA刚刚发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称“《意见稿》”），他们却并没有预想中的兴奋。

　　研发新药还是生物类似药？按《意见稿》研发生物类似药能否实现流程简化？更高技术要求、更高成本的生物类似药研发能否带来高市场回报？这些都让研发负责人们感到迷茫。

　　能简化生物类似药申报？

　　近年来，生物药在医药市场所占比重越来越大，2013年全球10大畅销药物中7个为生物制剂，并且包揽了前三甲。其中，多种生物药专利即将到期。年销售额110亿美元的阿达木单抗2016年在美国专利到期，2018年在欧洲到期；年销售额75亿美元的利妥昔单抗2018年在美国专利到期，2015年在欧洲到期；年销售额67亿美元的贝伐单抗2019年在美国专利到期，2018年在欧洲到期；年销售额65亿美元的曲妥珠单抗2019年在美国专利到期，2014年在欧洲到期。据EvaluatePharm预测，全球生物类似药市场2020年将超过200亿美元，相比2010年的2.23亿美元，10年间可望实现90倍的增长。这些利好因素吸引国内众多药企投入生物类似药研发。

　　国内的生物类似药一直按照新药申报，不要求与原研药进行“头对头”比较，但需要进行完整的Ⅰ~Ⅲ期临床试验。对于生物制药企业而言，从开始申报到产品获批，常常耗时长。所以，企业寄希望于《意见稿》的出台能简化生物类似药的研发申报流程。

　　《意见稿》中规定：“对前期研究结果证明候选药与参照药之间无差异或差异很小，且临床药理学比对试验研究结果可以预测其临床终点的相似性时，则可用于评判临床相似性。”

　　一位业内专家分析，若按照生物类似药路径申报，保证药学和临床前期与原研药足够相似，临床可以只进行生物等效性试验，不必进行Ⅲ期临床，由于Ⅲ期临床耗时相对较长，若省免这一部分，原则上可以加快生物类似药获批。

　　上海复宏汉霖公司（以下简称“复宏汉霖”）CSO姜伟东也表示，如果临床遵循生物类似药的路径，其在研产品可以省减一些步骤。例如，如果免疫原性与药学的比对试验有足够相似的数据，重复给药的毒性试验可以减免。一些产品可以不做临床Ⅱ期，临床Ⅲ期也会有部分甚至全部的减免。这会缩短整体研发的时间，也会降低成本。

　　由此可以看出，前期能否使产品与原研药足够“相似”对整体的流程影响重大。但对企业而言，“相似”并不容易达到。

　　有多年药物研发经验的中科院生物物理所研究员梁伟指出，“生物类似药开发的难度并不比原研药低。因为生物药分子量大、结构复杂，仿制过程中可变性非常大。以抗体为例，需判断的指标包括氨基酸序列、糖基化修饰位点、结合长度等，即使氨基酸序列相同，如果多糖修饰、表达系统或培养条件有很小的改变，最后出来的结果也可能千差万别。”

　　企业要保证生物类似药本身的安全性、有效性，又要与原研药高度相似，必须具备专业的团队，能够完成生产工艺研究，建立起质量控制系统等。这对企业生产技术水平和各项指标的检验方法提出很高的要求。国际上，生物类似药研发多集中于技术实力和资金雄厚的跨国药企以及仿制药巨头。

　　事实上，专家普遍认同，药企按《意见稿》要求研发生物类似药，工作量不会减少，甚至有可能增加。复宏汉霖的乐观，也许来自其2010年开始研发生物类似药时，就比较接近于《意见稿》的要求标准，其CEO刘世高坦言《意见稿》出台不会带来太大的工作压力，若临床简化就会带来利好结果。但是对于国内更多研发生物类似药的企业而言，申报生物类似药，前期全面的相似性比较就会带来工作量的大幅攀升，临床能否减免还需考量具体执行，审批能否加快就有待商榷。

　　除了面对技术壁垒，最让企业感到困惑的是“怎样才算相似”？

　　与生物类似药研发的复杂相对，《意见稿》的规定较为概括，只强调全程相似，对于相似的具体判断标准没有明确的规定。

　　而在生物类似药发展较为成熟的国家，在概括的指南之外，有配套的、具体的细则。如欧洲药品管理局自2005年发布首个生物类似药指南后，又先后颁发超过13个指导文件，包括对可比性、非临床研究的具体要求，以及粒细胞集落刺激因子、胰岛素、促红细胞生成素、人生长激素、小分子肝素、重组人干扰素α、促卵泡素、重组人干扰素β、单克隆抗体这9个细分领域的指导原则。

　　虽然《意见稿》大体脱胎于国际先进指南，但在细则和可实施性上有明显欠缺。这让审批部门也面临极大考验。

　　“CFDA如何根据指南原则一步步做到位？”这是恒瑞医药临床研发中心首席医学官申华琼最大的疑问。她指出，生物类似药的相似性技术评定非常难，各指标在单独评价时需要很强的专业性，而生物类似药的相似性需要综合比较，技术的要求会更高。FDA有很强大的机构，每一项都有专业的技术人员来进行评定，即便如此，目前美国也没有生物类似药上市。而我国没有足够的技术评定力量，这可能成为制约生物类似药审批的一个重要因素。

　　在上海爱科百发生物医药技术有限公司CEO邬征看来，“CDE比较保守，对于生物类似药的审批可能会倾向于更谨慎，很可能要求企业进行完整的临床药效试验，提供更多数据，这与按新药申报没有差别，还多了相似性判定这一道程序。这种情况下，企业可能就会更愿意按新药来申报而不是生物类似药。”

　　生物制品对质量要求很高，《意见稿》跟国际先进指南相较，在一些细节上还有差距，比如要求参比药为原研药，但又表述“不能通过商业途径在国内获得的，可以考虑其他合适的途径”，这就有可能给企业留下寻租空间；而在后期监管上也存在较大差距，这些都会影响生物类似药的质量，有待进一步的完善。

　　大热单抗更难研发

　　目前，生物类似药审批进展最快的为欧洲。自2006年欧洲药品管理局批准首个生物类似药山德士的重组人生长激素Omnitrope开始，已有21个药物获批。依照生物类似药审批循序渐进的原则，获批的产品主要为分子量较小、仿制复杂度相对低的生长激素、促红细胞生成素、集落刺激因子等，直到2013年才首度批准仿制要求较高的单抗类药物韩国Celltrion和美国Hospira联合研发的Inflectra。

　　虽然单抗药物获批较难，但对企业依然具有很强的吸引力。因为单抗类药物可用于靶向治疗，疗效显著，多集中于肿瘤和自身免疫类疾病等需求旺盛的治疗领域，且在2013年全球前10位畅销药物中，单抗占据5席，贡献了400亿美元的销售额。据麦肯锡公司估计，目前在开发的生物类似药中，40%是单克隆抗体。辉瑞、安进、默克雪兰诺、勃林格殷格翰等跨国药企和山德士、迈兰、梯瓦等领先的仿制药企业均涉足该领域。

　　与国外相比，国内的单抗市场还处于发展的初期阶段。1986年，美国批准了首个单抗类药物，而国内首个单抗药物获批于2005年。目前，单抗市场只占国内生物制品总市场的2%，癌症治疗领域的5%。国内上市的17种单抗产品，10种为进口，7种为国内自主生产，抗体药物市场70%~75%的份额被进口产品占据。

　　但在研发方面，与国际类似，国内企业在研的生物类似药大多集中于全球销售额前6位的单抗产品。复宏汉霖4个在研的单抗药物分别为利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗、阿达木单抗，华兰生物也在研发这4个单抗品种，中信国健研发的曲妥珠单抗正申请生产批件，而丽珠集团包括阿达木单抗、贝伐单抗在内共有7个单抗产品在研。

　　未来，在单抗市场上的竞争可能是国内生物制药企业需要担心的问题之一，不过，在那之前，他们还需要面对单抗药物的研发难题。

　　单抗类生物药分子量大，结构更为复杂，必须在哺乳动物细胞中表达，存在许多翻译后修饰，尤其是糖基化修饰，对其结构和功能影响很大。生产出高质量的单抗产品是对国内企业研发实力的考验。目前国内只有7家企业获得相关批文。复杂性也使得单抗产品研发时间较长，中信国健的曲妥珠单抗是在研产品中进展较快的，其2004年就获得临床批件，但至今依然没有获批上市。

　　国内目前上市的单抗产品都以新药申报，其中中信国健治疗类风湿的益赛普和百泰生物治疗鼻咽癌的泰欣生是发展较好者。益赛普2013年销售额已逼近5亿元，它与恩利（依那西普）靶点和作用相似，2005年上市时，恩利还没有进入国内，由于竞争者较少，价格只有原研产品的1/3，所以能很快占有市场。不过，益赛普的成功很难复制。

　　益赛普进行临床试验的时候，没有与原研药作对比，只与普通的抗风湿药物对比。有研究显示，与恩利相比，益赛普聚合体增多4.5 倍、含大量蛋白质碎片和基础亚型物质、低分子蛋白浓度高且生物学效能降低25%。这种差别可能影响其与恩利的竞争。恩利2010年在国内批准上市，2011年市场增长率已高于益赛普。

　　企业想要仿制类似的药物时，若不与原研药进行全面的对比，数据不完整的情况下，临床说服力可能不如原研产品。若与原研药做全面的对比，技术的要求更高、成本将大大增加、周期也可能延长。

　　生物类似药还需面对原研药的竞争。由于研发投入大，周期长，生物类似药价格一般在原研产品的70%-80%，并不像化药仿制药能降到原研产品的20%-30%。价格差异不大的情况下，很多医生和患者出于安全性和疗效的考虑，会谨慎选择生物类似药。

　　另外，在国内，可能出现同一生物仿制药品，不同渠道申报。一位业内分析师表示，这种情况在招标的时候，是一视同仁，还是各有专门的法规，目前还没有明确。若有省份考虑药品以什么样的身份上市的话，则可能按照质量层次分组，以新药申报可能在较高的质量层次。但总体来看，无论以哪种方式申报，产品最终的定价差别不会很大。生物类似药研发工作量更大，成本更高，若无价格优势，恐怕很难调动起企业的积极性。