“老”药为啥频出“新”问题

　　回溯2005年发生在药界的事件，一些畅销药品似乎遭遇了“多事之秋”：去年，先是老药息斯敏因可导致心血管系统不良反应甚至死亡，先后在美国、比利时撤市;后有美国FDA关于“非甾体类消炎药有潜在心血管风险”的警示，涉及万络、西乐葆、芬必得、扶他林等众多畅销品种，最终导致万络退市。今年，美国FDA又先后对米托蒽醌、依非韦伦、奥卡西平、二膦酸盐芬太尼贴剂等药品的不良反应提出警示。

　　临床试验难以发现低频率的药品不良反应

　　一种药品上市，并不是对其安全性和有效性评价的结束，而是表明将在社会范围内对其进行更深入的研究。药品只要还在使用中，这一研究就不会中止。

　　在近日结束的首届药品安全性监测与评价北京论坛上，国家食品药品监督管理局安全监管司药品评价处处长颜敏表示，尽管新药是经过严格的动物试验和临床研究后才被批准上市的，但新药上市前的临床试验研究受很多因素的影响，如病例少、研究时间短、试验对象年龄范围窄、用药条件控制较严以及试验设计目的单纯等。发生频率低于1%的药品不良反应(ADR)和一些需要较长时间应用才能发现的迟发ADR、药物相互作用、更多人群应用的有效性等均不能在上市前发现。

　　颜敏列举数据说，发生频率为1‰的药品不良反应，发现1个病例需要监测30000人，发现两个病例需要48000个监测对象，而发现3个病例则需要监测65000人。显然，这样的药品不良反应在临床试验阶段不能监测到。只有上市后通过大量人群的监测，才能更全面地认识它。

　　不合理用药现象大量存在

　　颜敏表示，目前临床上存在着大量的不合理用药现象，特别是抗生素、解热镇痛药、肾上腺皮质激素等品种的滥用让人担忧。WHO的一个统计资料表明，在美国部分教学医院，股氐牟缓侠硎褂么?1%，澳大利亚为48%，泰国为91%。从回顾性病例分析得到的数字来看，我国医院的不合理用药发生率占住院病例的20%左右，医源性疾病和药源性疾病时有发生。

　　颜敏介绍说，目前临床不合理用药主要体现在应用指征不合理，不按疗程、用量服用，忽视禁忌症等方面，而不合理的合并用药危害尤其突出。

　　统计数据显示，合并用药品种数量在2～5种时，不良相互作用率为4%左右;6～10种时为7%左右;11～15种时为24%左右;16～20种时达到40%左右;当合并用药品种数量在21种以上时，药品不良相互作用发生率则会高达45%。

　　从阿片类强效麻醉止痛药芬太尼贴剂到用于治疗感冒的右美沙芬，从息斯敏到非甾体类消炎药，各国药监部门之所以纷纷发出警示，并不断修改说明书，不仅仅在于药品本身潜在的不良反应，而更多的药品不良事件是由于不合理使用而导致的。

　　如何做到合理用药，北京协和医院教授李大魁提出了五个原则：正确的时间、正确的剂量、正确的药物、正确的给药途径和正确的病人。

　　我国上市药品监测处于起步阶段

　　频繁不断的药品安全性警示总会引起社会公众的关注，但警示却往往是由国外药品管理机构发出后而引起国内注意的。颜敏解释说，尽管我国不断加大药品上市后的监测力度，在法规、技术评价体系、网络信息平台建设方面取得进展，但总体而言，我国药品上市后再评价工作还处于起步阶段。

　　2004年，我国发布实施了《药品不良反应监测报告和监测管理办法》，并明确规定：药品生产企业、经营企业和医疗单位承担药品不良反应和不良事件的法定报告和监测职责。但颜敏认为，我国药品不良反应监测网络还不完善，还有相当的药品生产、经营和使用单位，也包括一些管理部门，并未真正认识到开展药品不良反应的重要性。

　　医疗机构一直是我国药品不良反应监测的主体。在去年和今年上半年的统计数据中，来自医疗卫生机构的药品不良反应病例报告数在95%以上，而来自药品生产和经营企业的报告则少得可怜。今年上半年，国家药品不良反应中心共收到药品不良反应报告病例36377份，来自药品生产和经营企业的报告病例仅占2.9%。颜敏认为，目前，药品生产、经营企业的药品不良反应报告意识还不够强，存在隐瞒不报或不及时报告的现象。她认为，目前国家和企业主动开展的药品再评价工作还很少，这就造成了我国药品再评价工作的滞后。

　　颜敏介绍说，我国将建立健全省级以下药品不良反应监测组织体系，完善药品不良反应报告的制度;加大对上市药品的风险管理，对一些用药量大、涉及人群广、有较严重安全隐患的药品加大主动监测和评价力度，有计划、有重点地开展上市药品的再评价工作。

　　建立不同层次的应急处理机制

　　面对上市药品使用中不断出现的安全性问题，颜敏透露说，我国将逐步建立国家药品不良反应突发事件快速反应处理机制，建立针对突发和群体性药品不良反应事件的工作体系。

　　按照建立快速反应机制的实践和设想，一种药品一旦发生不良事件将可能面临三种选择：撤市、召回、修改说明书。

　　根据处理程序，当收集到药品不良事件后，要进行药物相关性评估，一旦确定药物具有严重不良反应而造成严重后果，撤市往往是首先的选择;因产品质量或医学原因，药品不能继续使用或分销时，经相关部门批准后，可以通过公告或直接告知的方式召回;当确认只是一般的药品不良反应，在确认治疗效益大于风险因素后，则可以通过修改说明书的方式予以解决。而说明书的修改包括加入相关警示提示，减少剂量，限制使用人群，将非处方药改为处方药等。

　　尽管这些应急机制的建立需要制度化，但此前这种机制我国已经在采用。颜敏举例说，为避免“儿童臀肌痉缩症”严重不良反应的重复发生，2005年药监部门修改了所有含苯甲醇的注射液的说明书，明确“禁止用于儿童肌肉注射”。由于马兜铃酸的肾毒性，2002年，四种含马兜铃酸的非处方药被转为处方药加以重点监管。2000年我国发现苯丙醇胺(PPA)制剂可能存在“增加出血性中风的安全隐患”而采取暂停销售和使用的措施，后通过风险效益比后，最终撤销了所有含PPA的药品制剂。

　　对待新药，医患双方都要一分为二

　　临床医生应该如何对待新药呢?要遵循科学规律，既要大胆试用，又要仔细观察。医生应该严格掌握适应症、指征，调整好剂量，把握疗程，并及时总结正反两方面的经验教训。大多数新药的严重不良反应都有一个量变到质变的过程，万络也是如此。如果把握得好，应该可以避免很多不良事件的发生。

　　患者如何对待新药呢?在临床上，医生常常遇到这样的情况：在新药(即使是仿制药)的临床研究阶段，很难寻找受试者。医生如实告知患者是在进行临床研究，且用药是免费的，许多患者不问青红皂白一概拒绝，尽管他很适合应用该药。但是另一方面，如果告诉患者使用的是已经上市的新药，患者则很乐意使用。其实使用刚刚上市的新药并不见得比在研究期使用安全。因为在研究期间，患者是经过选择的，安全隐患相对较小。新药上市后，不仅需要患者掏钱购买，很多“限制”也失去了，比如没有了年龄的限制、伴发疾病的限制、合并用药的限制等，药物的不安全问题逐渐显现出来。所以，新药上市后5年内仍是对新药的“考验期”。此阶段仍属高风险阶段。

　　我国患者在新药临床研究阶段表现出对自己的“过度保护”，在新药上市后则表现出完全丧失警惕，病急乱求医，盲目追求新药。这种现象说明，我国患者的自我保护意识还处在蒙蒙的初级水平，只知道应该自我保护，却不明白怎样才能合理地保护自己。临床研究阶段是认识药物的重要时期，需要医生和患者的共同参与。同样，药品上市后依然不能放松警惕，这样才能把新药的风险降到最低，最大限度地保证人民群众安全用药。

　　医务人员对上市后的新药同样过于信任，表现为对药品不良反应监测报告不主动、不积极。所以，我国的药品不良反应信息也多是“进口”的。

　　历史的经验告诉我们，对待新药要一分为二，有的新药在研究阶段表现出高效低毒，很有前途，但广泛使用后暴露出致命的不良反应，很快就被无情淘汰。惨痛的教训常常是“血”和“钱”换来的。新药虽然具有某些特殊优点，但也须经过长期临床实践的考验，才能得出最后评价。