EPO类药物是否已穷途末路？

　　近日，美国医学协会JAMA杂志刊出了一项新的研究。研究者根据多个临床研究所收集的试验数据进行 Meta分析（荟萃分析），结果显示：两种重组人类促红细胞生成素（EPO）类抗贫血药，安进公司的Aranesp和强生公司的Procrit用于肿瘤病人临床治疗时，可能会使患者的死亡几率增加大约10%！这一研究结果对于安进和强生公司的治疗贫血药物而言，可谓是火上浇油。

　　“炒冷饭”

　　研究发现，抗贫血药物有可能会增加死亡风险，这是根据以前的临床试验数据作出的新分析。论文的作者，美国西北大学教授Charles L. Bennett 表示，这一结果表明安进公司的Aranesp和强生公司的Procrit会增加用药患者的死亡率。

　　安进公司表示，这项所谓的“最新研究”几乎没有提供新的信息。“文中所讨论的风险，我们早已在药品标签上注明”，安进公司负责药品研发的执行副总裁Roger Perlmutter这样评论。去年曾经有系列研究表明，如果过量使用该产品，可能会使癌症患者病情恶化甚至加速其死亡。此后，FDA要求制药公司在药品说明标签上加入措辞更为严厉的警告。随后，联邦医疗保健计划大幅削减和限制对于该药用于治疗癌症化疗引起贫血的补偿。Aranesp本来是安进公司最畅销的产品，但受上述因素影响，该药的销售额从2006年的41亿美元下降到了去年的36亿美元。

　　这个最新的Meta分析与另一个去年公布的对药物涂层支架所作的类似分析比较接近，都是用已知的老数据来证明以前的老话题（药物支架的Meta分析实际上帮了强生公司的忙，但却伤害了波士顿科学公司）。之前克利夫兰医学中心的Steven Nissen博士所作的Meta分析发现的是新的临床用药隐患，即病人长期服用葛兰素史克公司的文迪雅后会增加发生心脏病的危险。而关于贫血药物副作用及药物涂层支架的Meta分析基本上是利用旧资料来“炒冷饭”。

　　应该说类似的新闻报道并非首次见诸报端，至今这两家公司尚未摆脱此事带来的困扰。FDA的一个咨询委员会计划于3月13日开会讨论可能出台的各种建议，以及是否进一步限制安进的Aranesp和强生的Procrit临床应用于癌症患者。鉴于种种负面影响，FDA的顾问小组可能会建议禁止这两种药物用于癌症病人，但由于仍有足够证据显示该药有助于减少患者输血的几率，所以要全面封杀该药用于癌症患者可能性很小。目前最大的可能就是顾问小组将会建议医生待病人贫血变得更为严重时，才给予患者使用该药治疗。这将严重影响两种药物的市场销售，因为许多贫血病人根本不会达到适合使用该药的“新门槛”。在FDA的顾问委员会召开会议之前，投资者不会知道临床试验结果的发布会对该药造成多大损害，如果仅仅是根据以往那些旧数据所作的Meta分析根本不会改变会议的结局。

　　方案不外三种

　　分析师们预计有3种方案可能会在近期的会议上进行讨论。一种方案是禁止该药用于特定类型的癌症，如乳癌及头部和颈部的癌症；另外一种方案是要求推迟使用该药用于某些适应症的时间，直到病人的贫血变得更为严重时，才允许医生开处方给病人使用，这一方案与联邦医疗保险计划的补偿政策更为接近；第三种方案是FDA不再允许该药用于治疗化疗引起的贫血，但仍然可用于治疗因肾脏疾病引起的贫血。

　　多数分析师认为第三种方案的可能性很小。投资公司雷曼兄弟的分析师Jim Birchenough在周一发布的一项研究报告中预测，如果取消关于化疗引起的贫血这一适应症，会使安进公司的销售额减少大约10亿美元。即使仅仅是通过改变标签来满足联邦医疗保健计划的报销政策，其销售收入也会减少3亿美元。

　　应该说，这一新的对死亡风险的分析将会在3月13日的讨论会中起到一定的影响作用，这项分析结合了来自51个临床试验、涉及13611例病人的数据。研究还发现该药另一已知的副作用，即用药患者在静脉中出现血块的几率要增加57%。肿瘤学家、血液病医生Bennett博士说，他不认为这更高的死亡危险来自于那些血液凝块。相反，他认为有证据表明这一与天然激素-促红细胞生成素类似的人工合成药物会直接刺激肿瘤的生长和扩散。安进的科学家们对这种看法和解释持有异议。

　　由强生公司经过安进公司产品许可销售的Procrit于1993年被FDA批准用于治疗癌症病人，新一代产品Aranesp由于能够减少输血的需求，于2002年被批准上市。但当时的临床研究因为规模及时间的限制尚不能用来评估药物是否会影响病人的寿命。因此，研究者们正努力将许多规模较小的临床试验汇集在一起进行分析，以确定该药是否存在安全问题。

　　一个国际研究小组在一项命名为Cochrane的协作研究中，对多项临床研究项目所做的Meta分析，显示病人获得该药物治疗后往往会活得更久。这一结果早在2004年就已发表。但近年来，又有一些新的临床试验，初衷本来是为了证明在大剂量使用该药物时（高于标签指示的剂量）会提高患者的生存率，结果却正好相反，大剂量用药反而会使生存率下降。当这些研究结果被收集整合到所有临床汇总的数据库后，该药的安全评估开始出现明显的转变。2006年，由Cochrane协作组织所作的新的Meta分析发表时，发现用药患者的死亡危险要增加8%，但这时的Meta分析结果的统计学意义还不明显。这次刚发表的分析，是加入更多新的临床研究数据后分析的结果，已经具有统计学意义。

　　不过这些分析仍然没有搞清楚一个问题：如果按照药品标签所显示的剂量使用该药时是否仍然有危险，这个问题去年就曾经困扰过FDA的咨询委员会，估计这个月再次开会时还会提出同样的问题。

　　点评

　　EPO用于癌症病人因化疗引起的贫血症已经有15年之久。当初FDA批准允许其添加此适应症，主要是基于其治疗贫血的良好效果以及可以减少癌症患者输血的风险这一卖点。但是当时没有人问过这样的问题：这样的治疗，是否会延长病人的生命？如果说Meta分析的结果确实是增加病人死亡的风险，那么就应该禁止其用于癌症病人化疗引起的贫血症！因为在选择需要输血与可能死亡之间，谁都不会糊涂。

　　那么，为什么以前评审时，FDA和顾问委员会成员不关注此类关键问题呢？显然这是一大疏忽。FDA在评审抗癌药时，主要关注药品能否延长病人生命，但在审核癌症辅助治疗时，却忽略了在提高和改善病人生活质量的同时，是否也在延长或缩短病人的生命？FDA的审查指南需要改进，药厂增加癌症辅助用药适应症时也需要考虑这一关键问题。即使当时没有足够大的样本或足够长的观察周期，这些数据还是很关键的。对于这样的关键数据，政府应当强制要求，药厂也应该主动提供或尽快获取相关数据。

　　治病救人，毕竟保命还是第一位的。

（实习编辑：朱文斌）