关注抗感染药物的不良反应

　　抗感染药物是临床应用最广泛和最重要的药物之一，但近年来其严重的不良反应、不合理用药问题日益突出。国家食品药品监督管理局今年4月公布的《2009年国家药品不良反应监测报告》显示，2009年，我国药品不良反应/事件最常见的药物是抗感染药，报告数量占首位，占化学药品的55.2%。2009年药品不良反应/事件报告化学药品的排名统计中，在前20位的品种中抗感染药占17个，前3位分别是左氧氟沙星、阿奇霉素、头孢曲松。2009年严重药品不良反应报告/事件化学药品排名统计中，在前20位的品种中抗感染药有16个品种，头孢曲松、左氧氟沙星、青霉素分别列前3位。

　　近日，由《药物不良反应杂志》社、中国药学会抗生素专业委员会与药物临床评价研究专业委员会、中华医学会呼吸病学分会感染学组、北京预防医学会医院感染控制专业委员会主办的第二届全国药物性损害与安全用药学术会议在京召开，会上，来自临床和药学领域的专家围绕抗感染药物的不良反应与临床安全应用进行了专题研讨，并呼吁重视抗感染药物对人体最重要的代谢和排泄器官肝、肾的损害，加强相关防治措施。

　　药源性肾损害

　　北京大学肾病研究所、北京大学第一医院肾内科李晓玫教授在会议上指出，肾脏具有极为特殊的解剖和功能特点，是机体中药物高积聚、高代谢、高排泄的主要脏器之一，对药物不良反应具有高度易感性。近年来，药物所致的肾损害发生率有增高趋势，在导致急性肾衰竭的肾小管间质疾病中，药物所致的比例高达60%~70%。药物所致的肾损害主要包括肾缺血、肾毒性作用、肾小管梗阻和免疫反应。

　　李晓玫表示，导致肾损害的药物多种多样，导致药源性肾损害的抗感染药物种类随着年代有所变化，近年来以氨基糖苷类和β-内酰胺类抗菌药最为多见，抗结核类、多肽类、喹诺酮类有增多趋势，此外也包括磺胺类、大环内酯类抗菌药，以及抗真菌药和抗病毒药。

　　“不同类型的抗感染药导致的药源性肾损害的临床表现各异，但也有一些共同特点。”李晓玫介绍，比如可在一次或连续用药数日后急骤起病，突然出现少尿、无尿、尿检异常(血尿、蛋白尿、管型尿)或肾功能的急剧变化，常以肾小管功能损害最为突出，可伴有不同程度的肾小球功能损害，部分患者可同时伴有药物过敏或中毒的局部或全身症状，如药疹、药物热、贫血和肝功能损害等。抗感染药物导致的慢性肾损害相对比较少见，可表现为逐渐出现的多尿或夜尿增多、电解质紊乱、肾性贫血、肾小管酸中毒和慢性肾衰竭等。

　　李晓玫介绍说，目前，大多数药物肾损害尚缺乏特异性诊断方法，主要依赖与发病密切相关的服药史、具有可疑药物所致肾损害的主要临床特征、停药后肾脏病变可以恢复等线索进行临床诊断，而具有特征性的病理改变亦有助于确诊。主要的治疗措施包括：立即停用可疑药物并积极治疗并发症;给予支持治疗，病情危重者及时透析;由过敏引起者若停药一周内仍未见缓解，可酌情给予肾上腺糖皮质激素;治疗期间避免应用其他可能引起过敏或具有肾毒性的药物。大多数患者经上述处理肾损害可迅速或逐渐逆转，通常预后良好。

　　“预防药源性肾损害的关键在于提高对各种药物不良反应的认识，对以往或近期曾有药物过敏的患者避免应用类似药物，同时加强合理用药，在用药过程中密切监测肾功能(尤其是肾小管功能)的变化。”李晓玫强调说。

　　药物性肝病

　　首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心主任贾继东教授谈到，在已上市的各类药物中，已经有超过1100多种药物具有肝毒性，国内外关于引起药源性肝病的药物种类报道基本一致，但所占的比例有所出入。国外报道，过量服用对乙酰氨基酚是导致药源性肝病及急性肝衰竭的首位因素，其次为抗感染药和神经系统用药。国内学者则总结发现，抗结核用药是我国药物性肝病的首要病因。

　　药源性肝病的发病机制大体分为药物直接肝损伤和特异性肝损伤两类。前者通常具有可预测性，而后者具有不可预测性。目前，临床发现的药物性肝病通常为不可预防性，即通过特异性肝损伤机制发病。贾继东介绍，根据病程的长短，药物性肝病大概可分为急性药物性肝病及慢性药源性肝病。其临床表现多种多样，组织学检查也可呈现出多种病理变化。如急性药物性肝病通常表现为急性肝炎、急性肝内胆汁淤积、急性脂肪肝等;慢性药物性肝病则可见慢性肝炎、肝硬化、慢性肝内胆汁淤积、胆管消失综合征、肝血管病变、肝脏肿瘤性病变等。他介绍说，常用的抗感染药物如青霉素可导致急性肝细胞损伤、肉芽肿性肝炎;头孢菌素如头孢他定、头孢曲松等和喹诺酮类如左氧氟沙星、环丙沙星则可导致急性肝细胞损伤、急性胆汁淤积性损伤;抗结核药如异烟肼、利福平等可导致急性肝细胞损伤、肝纤维化、慢性肝炎等。

　　药源性肝病在多数情况下起病隐匿，且常常与原发疾病相重叠，轻者或发病初期症状和体征缺乏特异性，加上患者对药物所致肝损害的警惕性不高，使其诊断困难。贾继东表示，目前，应用最广泛的诊断方法是1993年国外学者Danan等修订的因果关系评价方法，即在服药与发病时间关系、病程、危险程度、伴随用药、非药物因素、药物既往肝损害报告和再用药反应等7个方面量化评价药物与肝损害的因果关系。贾继东强调，由于抗感染药物是引起药源性肝病的重要原因，其临床表现缺乏特异性，因此了解全面详细的用药史是诊断的最重要手段。

　　谈到抗感染药物所致的药源性肝病的治疗，贾继东强调，最重要的是立即停用可疑药物。如果对于原发病病情需要而不能立即停用者，可考虑减量或改用其他药物。此外，保肝退黄及支持治疗也是最常用的治疗方法，尤其是对重症患者加强支持治疗能够改善临床预后。糖皮质激素对于药源性肝病的疗效还不完全确定，尤其对于合并自身免疫现象的药源性肝病患者进行激素治疗的有效性和安全性，仍需要大样本的临床研究来证实。

　　神经系统和血液系统损害

　　抗感染药物除可造成肝、肾损害外，对神经系统和血液系统亦有损害，就此北京友谊医院王汝龙教授指出，抗感染药物导致的神经系统损害主要表现为中枢神经系统、听力、视力、周围神经系统病变以及神经肌肉传导阻滞作用等。代表药物是氨基糖苷类抗菌药，这类药物都有相似的对蜗神经的损害，表现为听力减退、耳鸣或耳部饱满感。优化给药方案可降低其耳毒性，如一天一次给药的耳毒性小于多次给药。临床使用时，应该加强监测，如监测高频听力损害、监测前庭毒性、监测血药浓度以预防耳毒性的发生。

　　天津医科大学总医院邵宗鸿教授则指出，长期和大量应用抗感染药物引起的血液系统损害主要包括溶血性贫血、白细胞及粒细胞减少、血小板减少、造血功能衰竭和凝血异常。大剂量的青霉素可引起溶血;氯霉素类抗菌药则最容易导致再生障碍性贫血;三代头孢菌素可引消化道出血。临床使用时，要严格掌握药物适应证，注意给药途径、剂量、输注速度、单次剂量和总剂量，还要注意监测血象和凝血功能。

（实习编辑：张利玲）